文档介绍：·586· 中国药理学与毒理学杂志 2011年 12月第 25卷第 6期 ChinJPharmacolToxicol,Vol25,No6,Dec2011
抗结核病新药作用分子机制研究进展
滕铁山,谢建平
(西南大学生命科学学院现代生物医药研究所三峡库区生态环境与生物资源省部
共建国重点实验室培育基地,重庆 400715)
摘要:结核菌耐药现象越来越严重,开发治疗结核病的新药非常紧迫。全球药物研发的一个明显趋势是整合分子生物学
及功能基因组方法学,结核病治疗药物的研发也如此。本文综述结核病新药分子靶标的鉴定、分子作用机理与耐药机理以及
几种前景较好抗结核新药的药物学特征,并重点概括其应用及研究的最新成果。这将有助于结核病新药研发。
关键词:转录组学;蛋白质组学;转座子突变;药物靶标;结核病
中图分类号:,R965 文献标志码:A 文章编号:10003002(2011)06058605
DOI:.1000
结核病(tuberculosis,TB)是严重危害人类健康的重要传诱变的基因表达上调,表明氟喹诺酮类药物的作用机制与
染病之一。全球每年新增结核病患者 927万, DNA复制有关。加替沙星和莫西沙星的作用机制和抗性基
人死于结核病。三分之一的 HIV患者最后死于结核分枝杆菌本相同,都是通过抑制 MTB的 DNA拓扑异构酶Ⅱ来发挥抗
(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)合并感染。多药耐药(multi结核作用[8]。
drugresistance,MDR)和广泛耐药(extensivedrugresistance,
XDR)结核病患者的数量也在不断增长。控制结核病急需新
型抗结核药物。尽管过去 40年几乎没有新型抗结核药物上
市,但最近有一些新型抗结核化合物进入不同临床研发阶段。
其中功能基因组学的应用有助于更全面认识新药的作用机制
和 MTB的耐药机制。
1 结核病治疗新药研发进展
1998年,结核菌 H37Rv菌株全基因组测序完成,这极大
地促进了对 MTB致病机制的了解,为研究和选择抗结核药
物靶点提供了基础[1]。目前,至少已有 7种化合物进入临床
试验阶段(表 1)。它们在治疗 MDRTB、潜伏感染 TB及与
HIV共感染的 TB方面具有许多优势。
图 1 加替沙星(左)和莫西沙星(右).
2 抗结核药物作用机制
加替沙星单独用药和与乙胺丁醇、乙硫异烟胺(ethio
氟喹诺酮类药物的作用机制 namide,ETH)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)联合用药相比,杀菌活
加替沙星(gatifloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin)是氟喹性差别不大,但联合用药可以减少抗药菌株出现。加替沙星
诺酮类药物中最具潜力的 2种抗结核新药(图 1),且都已进与大环内酯类药物利福平(rifampicin)和克拉霉素(clarithro
入Ⅲ期临床试验。用加替沙星或莫西沙星取代标准疗法中 mycin)联合用药时,其抗 MTB的活性会显著降低[9],是由于
[7]
的乙胺丁醇(ethambutol)可以提高疗效