文档介绍：42 ● 专家论坛 ●《中国医学前沿杂志(电子版)》2013 年第 5 卷第 4 期
心肌缺血再灌注损伤的免疫学机制研究
进展
夏霓,程翔(华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科,武汉 430022)
急性心肌梗死(acute myocardial infarction, 抵抗病原微生物入侵的第一道防线;然而随后的
AMI)后,早期而有效的再灌注治疗是减小梗死面研究表明,许多没有病原体的疾病 TLR 也参与其
积并改善临床预后最有效的手段。然而,恢复缺血中。组织损伤释放的内源性配体,即 DAMP 可以
区的血流灌注会使再灌注前尚有活力的心肌细胞死识别 TLR,从而启动天然免疫应答[5]。在 MIRI
亡,原有的缺血性损伤加重,导致梗死面积增大, 中,不同阶段所激活的 TLR 信号通路所起的作用
被称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia 也不尽相同。用 TLR4[6] 或 TLR2[7] 的配体预处理
reperfusion injury,MIRI)[1]。由于 MIRI 的存在, 小鼠,能通过激活促生存的信号通路减轻随后的
AMI 后尽管得到最佳再灌注治疗仍有接近 10% 的缺血再灌注损伤。Dong 等[8] 的研究更证明 TLR2–
患者发生死亡,而 AMI 后心力衰竭的发生率也高 TIRAP- 依赖性的信号通路介导缺血预适应。这些
达 25%[2]。缺血的心肌恢复血流后,由于补体的激研究证实早期的 TLR 信号通路激活在 MIRI 中发
活和氧自由基的大量产生,白细胞被迅速募集到心挥保护作用。然而 TLR 的持续激活则被证实有害,
肌,产生蛋白水解酶和氧自由基,从而导致损伤的说明其在 MIRI 中的双重作用。TLR2[9],TLR4[10]
发生发展,因此抗原非依赖性的天然免疫应答被认或 MyD88[11] 遗传缺陷的小鼠均表现为炎性反应和
为是 MIRI 的重要特征[3]。最近,作为主要介导适氧化应激受到抑制,梗死面积减小。TLR2 的拮抗
应性免疫应答的 T 细胞和 B 细胞被研究证实参与性抗体 OPN-301[9] 或脂多糖(LPS)与 TLR4 的竞
了各种器官的缺血再灌注损伤[4],并在 MIRI 中日争性抑制剂 eritoran[12] 均能减轻 MIRI,提示 TLR2
益受到关注。本文就 MIRI 中的免疫炎症机制进展和 TLR4 可作为 MIRI 的潜在性治疗靶点。
作一简要回顾。补体补体系统可通过 3 条途径被激活,分别
尽管没有感染,缺血再灌注与对抗微生物入侵为经典途径、凝集素途径和旁路途径。这 3 条通路最
的免疫反应激活有很多共同之处。在缺血再灌注终都导致 C3 的降解,C5 的激活,形成膜攻击复合体。
中的无菌炎性反应涉及危险相关分子模式(danger- C5a 是中性粒细胞的强趋化因子,通过上调 CD11b/
associated molecular pattern,DAMP)及其所激活 CD18(Mac-1)的表达,诱导中性粒细胞和内皮的牢
的 Toll 样受体(Toll-like receptor,TLR),天然免固黏附以及随后的中性粒细胞穿内皮移行[13]。C5a 还
疫细胞的募集和激活以及适应性免疫系统的激活。能通过