文档介绍：2009第10次全国兽医药理学术会论文选——
定量构效关系(QSAR)在新兽药研发中的应用
李逐波通讯地址:西南大学药学院,E-mail:zb63@
何小燕
(西南大学药学院,重庆,北碚,400716)
来源:原作  收稿:2009-11-21 南宁兽药科技网上传时间:2009-12-1  编辑:dongy
编者按:
利用化合物定量构效关系(QSAR)方法研制新兽药,是今后药物研究开发的热点和重点。作者应本网要求热心送来此稿,介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药——鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠的方法原理,扩大了发展新药的思路,是篇很好的论文,谨供阅览。
定量构效关系(Quantitative structure-activity relationship, QSAR)是在传统构效关系的基础上,以数学和统计学手段,研究化合物分子的理化性质参数或结构参数与其生物活性的定量关系。在药理学中,可利用化合物的理化性质参数或结构参数,结合物理化学中常用的经验方程推测化合物的药理活性,一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式,预测或解释有机小分子的药理活性,以及在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质。在药物设计中,可利用受体或药理作用靶位特点,结合化合物分子的量子化学参数或结构参数,通过经验方程设计新化合物结构,在体外模拟其生物活性,有目的的合成新药物分子。
1、定量构效关系(QSAR)的研究背景
1868年,A Crum-Brown等人提出了Crum-Brown方程,用化学结构的函数来表示化合物的生理活性,药物构效关系研究由定性研究发展到定量研究。随着技术和分子生物学、分子药理学的快速发展,定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系,再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系,直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系,使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识,这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。
QSAR研究中涉及了多种经验方程。1962年,美国波蒙拿学院的Hansch提出了表示二维定量关系的Hansch方程。1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年,Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”;1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”;1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”(CoMFA)。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域,成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法;1990年代,又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法
。1997年,Hopfinger引入了4D-QSAR的概念[1]。2002年,Vendani和Dobler[2-4]提出了5D-QSAR的概念。4D-QSAR 、5D-QSAR模型验证能力与3D-QSAR虽有一定优越性,但由于考虑的受体结果因素过多,所以2D-QSAR、3D-QSAR方法依然在药物定量构效关系研究方面占据重要的地位。
结构参数是构成定量构效关系的要素之一,常见的结构参数有:疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等。
活性参数是构成定量构效关系的另一大要素,人们根据研究的体系选择不同的活性参
数,常见的活性参数有:半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等,所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位,以便消除分子量的影响,从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型,活性参数在定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。
2、定量构效关系(QSAR)在兽药研发中的应用
笔者课题组先后利用QSAR方法设计研究了多种新的兽用药物,包括鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物、氟苯尼考琥珀酸钠、苦参碱磺酸钠等。
-位衍生物
鱼腥草素为鱼腥草挥发油中分离出的抗菌活性成分,研究表明,此类物质还具有增强免疫、抗高血压、抗炎等作用。在人医上用于治疗支气管炎;在兽医临床上,早在一百多年前的《猪经大全》上曾记载,鱼腥草用于治疗猪气喘病;杜爱芳研究发现鱼腥草素可用于治疗链球菌或金黄色葡萄球菌所致的奶牛乳房炎[5]。
为了探索有更强活性的鱼腥草素衍生物,李逐波等人[6]利用MOPAC法,根据细菌细胞膜与疏水性之间的关系,以及革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌在细胞壁上的差别,以鱼腥草素同系物-辛酰乙醛为模板,设计并人工合成得到三种鱼腥草素α-位衍生物,分别命名为2-辛酰丙醛亚硫酸钠(HOU-C8C1)、2-辛酰丁醛