文档介绍：第三节定量构效关系
(Quantitative Structure-Activity Relationships,QSAR)
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12)
式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来,Meyer和Overton的研究表明,一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。
直到20世纪60年代,出现了3个QSAR模型,即Hansch分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型(Free-Wilson model)和模式识别(Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。
本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法。
一、Hansch分析
Hansch分析认为,给药后,药物在体内经历随机运行到达靶部位,在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量,A为到达靶的概率,Kx为限速反应的速率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体效应。
(一)基本操作步骤
(pound),改变其化学结构的某一基团或某一部分X,用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
。
、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数,即疏水、电性和立体参数。
(式2—13)。
lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数,用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。
,再根据方程预测和设计下一批化合物,重复步骤1-4。
(二)结构参数
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统,用摇瓶法测定。π值可查有关工具书,它具有加和性(式2—14),分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。
如普萘洛尔分配系数的计算:
。
疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。
还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数,用这些参数计算分子的分配系数。
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应,对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响,用Hammett方程表示。
κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ为常数,取决于特定的反应,与取代基无关。σ是取代基的特性常数,与反应的性质无关。例如取代的苯甲酸的解离,在25℃的水中,ρ=1,式2—15变为(式2—16),移项得(式2-17)。
取代基为吸电子,K值增大,ρ为正;取代基为推电子,K值减小,ρ为负。因此,口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体位置有关,在对位为ρp,间位为ρm。常见取代基的ρp值如下:
脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR,它们有如下关系:
这些参数可从有关的工具