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中华临床医师杂志( 电子版)2012 年 6 月第 6 卷第 11 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition ) ,June 1,2012 ,,
・综述・
常见肿瘤全基因组关联研究进展
李毅平别黎
大多数常见肿瘤的发生都可以归结为基因异常和环境影
响。寻找和肿瘤发生、进展相关的易感性基因一直是人们努力
的方向。通过对某些疾病的家族谱系研究,已经发现了高外显
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发肿瘤的发生并不能用单基因的改变来解释。因此,研究人员
考虑多基因的发生低频率改变可能逐渐聚集导致肿瘤发生。但
是要发现这些低频变异位点需要大规模样本进行全基因组检
测,全基因组关联研究( genome唱ide association studies , GWAS )
可以帮助我们实现这个目标。 GWAS 研究是以微阵列技术为基
础,通过对大规模群体 DNA 样本进行全基因组高密度遗传标记
分型,寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。目前,
GWAS 研究已经在 100 多种肿瘤中发现了上千个低频变异
位点。
一、GWAS 介绍
现阶段 GWAS 研究的主要是单核苷酸多态性 GWAS( single唱
nucleotide polymorphisms GWAS ,SNP唱WAS) 和少量的拷贝数变
异 GWAS( copy number variation GWAS ,CNV唱WAS) 。大量研究
发现 SNP 在肿瘤的发生中扮演重要的角色。 SNP 即在不同个体
的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中,绝大多数核苷酸
序列一致, 而只有一个碱基不同的现象。 SNP 是人类基因组
DNA 序列中最常见的变异形式。在数以百万计的 SNP 中,对肿
瘤发生和药物治疗有重大影响的 SNP 只占很小一部分。从整个
基因组 SNP, 到导致氨基酸编码改变或基因表达调控改变的
SNP,最后到导致蛋白质活力改变的 SNP,数目都在迅速递减。
联合 SNPs 和肿瘤表型的研究,可以为肿瘤预测、诊断和药物敏
感性分析提供精确的遗传标志。拷贝数变异( copy number varia 唱
V) :指在人类基因组中广泛存在的,从 1000 bp 到数百万
bp 范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点变异。拷贝数变异是
染色体结构性差异的一种形式。 CNV 通过改变基因的份数影响
表达程度,打乱基因编码区结构,改变基因调控序列的位置或长
[2]
GWAS 的研究路线均分为常见变异和罕见变异两种路线。其中
SNP唱WAS 的实验设计和数据分析流程比较成熟,目前 GWAS
[3]
肿瘤中的进展进行介绍。
二、GWAS 研究在肿瘤中的进展
(一) 泌尿系统肿瘤
目前,前列腺癌是 GWAS 研究最成功的肿瘤之一,GWAS 研
究发现前列腺癌易感性 SNP 位点有 30 多个,这些位点可以解释
33%的家族性前列腺癌的危险性。在 GWAS 研究中定义在 8q24
至少 7 个前列腺癌的易感位点,并且在不同的人群中得到确
[ 6]
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作者单位: 130021 长春,吉林大学第一医院神经外科
通讯作者: 别黎,Email:bieli78 @