文档介绍：半合成抗生素
抗生素应用于临床以来,对控制细菌性感染,保障人类健康起到了十分重大的作用。但是随着抗生素的广泛使用,也产生了一些新的问题。
1、细菌耐药性普遍增长
2、过敏反应时有发生
3、由于菌群失调引起的二重感染
4、各种毒性与副反应
为了解决这些问题,除了从土壤、海洋等自然环境中继续寻找,分离更有效的新抗生素外,对原有抗生素进行结构改造来探求具有更好临床效果的新衍生物也是一个重要的方面。
由于抗生素化学及生物化学的进展,对它们的作用机制与构效关系已能从分子水平上来进行讨论。因此上世纪六十年代以后,对抗生素结构改造的研究十分活跃。
抗生素结构改造主要有下列三种方法:
(1)生物合成法
在微生物发酵制取抗生素的过程中,加入一些“前体”物质来改变抗生素的部分结构。
如在青霉菌的发酵过程,加入不同的乙酸衍生物,就可获得各种不同酰基侧链的青霉素。
(2)化学合成法
这是指由较简单的有机化合物为原料,通过一系列的化学反应来合成抗生素及其衍生物。
此法只限于一些结构较简单而化学性质又较稳定的抗生素,如氯霉素、磷霉素等。
天然抗生素的化学结构往往比较复杂,并且不甚稳定,要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。
(3)半合成法
这种方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其类似物为原料,用化学合成方法改造其部分结构和制备一些新型衍生物;或是利用微生物某些酶的作用,在抗生素分子中改变或引进取代基来获得新抗生素,以这些方法制得的产品,都称为半合成抗生素。
因在天然抗生素的基础上进行结构改造,反应步骤少易于进行,又不受生物合成中微生物代谢的限制,故为目前抗生素结构改造中用得最多的方法。
抗生素结构改造的目的是寻找
1、比原物质活性强
2、抗菌谱广
3、对耐药菌也有效
4、化学性能稳定
5、毒性及副作用较小
6、吸收快、血浓度高、排泄缓慢、有较长药效以及其它优越药理性能的新化合物
半合成青霉素
抗生素结构改造及其衍生物的研究,早在抗生素发展的初期就已开始,但真正决定性的变化,是在1959年从发酵液中成功地分离出青霉素母核(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。
青霉素是最早发现和临床应用得最普遍的一种高效低毒抗生素。随着青霉素的大量使用,细菌产生的耐药现象日趋严重,尤其是金黄色葡萄球菌中的耐药菌株的蔓延,成为临床上一个严重的问题。其次,临床上广泛使用的苄青霉素(青霉素G)对酸不够稳定,抗菌谱不广(只限于对革氏阳性菌活性较高),以及容易引起过敏反应等,均限制了它的应用。
青霉素的化学结构:
侧链酰基+母核(6-APA)两部分结合而成
母核部分含有一个噻唑环及一个-内酰胺环
打开或改变噻唑环:仍然能保留一部分活力
-内酰胺破坏:则完全失去抗菌作用
扩大-内酰胺:也同样是没有活性的
在青霉素结构改造中,研究得最多的还是侧链酰基的改变。