蛋白酶体抑制剂研究进展.doc

文档介绍：蛋白酶体抑制剂研究进展
徐志斌*作者简介: 徐志斌(1974—) , 男, 博士, 讲师, E-mail : xuzhibin2000 @
,陈刚,朱长进
(北京理工大学化工与环境学院, 北京 100081)
摘要:泛素-蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。蛋白酶体抑制剂不仅通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能,对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用,而且也是免疫、炎症等研究的热点。
Advance in proteasome inhibitors
XU Zhi-bin, CHEN Gang, ZHU Chang-jin
(School of Chemical Engineering and Environment, Beijing Institute of Technology , Beijing 100081 , China)
Abstract: Ubiquitin-proteasome system (UPS) regulates protein turnover and has important relationship with human cancers, inflammation and neurodegenerative diseases. Herein, we review recent advances in proteasome inhibitors.
真核细胞中存在着多种蛋白降解途径,其中最主要的途径有两种:一是溶酶体途径,它主要是降解细胞吞入的胞外蛋白质;二是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome Pathway, UPP)[1-3],可以经细胞颗粒中蛋白酶体来降解泛素化的细胞内蛋白质。泛素-蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统[ 4 ] 。通常情况下,细胞内膜相关蛋白和某些在应激状态下产生的蛋白质以及通过内吞过程从胞外摄取的蛋白质等主要经溶酶体途径降解;泛素-蛋白酶体通路负责降解对体内调控细胞增殖和凋亡信号传导的蛋白,如抑癌因子p53、p21、促凋亡蛋白Bax、细胞周期蛋白、核因子抑制蛋白I-κB、C-Jun 氨基端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)等,参与凋亡的重要蛋白酶caspase-3 也受到UPS 调节。因此泛素-蛋白酶体通路在调控细胞周期和肿瘤生长中发挥极为重要的作用,成为肿瘤治疗的新靶点[5] 。经美国食品药物管理局(FDA)批准,蛋白酶体抑制剂PS-341已经进入Ⅱ期临床应用于肿瘤的治疗,并取得了比较理想的治疗效果。另一方面,利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。
-蛋白酶体系统
泛素[6]是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋白,其结构在真核细胞中高度保守。在不同生物体间组成泛素的氨基酸序列差别很小,如酵母和人的泛素仅有3个氨基酸序列的差别。泛素能以自由的形式存在,也能和其他蛋白形成复合物。
蛋白酶体[7]又称26 S蛋白酶体(其密度梯度离心的沉降系数为26 S),由1个20S的催化亚单位(catalytic particle,CP)和二个19S调节亚单位(regulatory ,RP)组成。CP 的高级结构由α环和β环组成(图1-1)