文档介绍：张叔人肿瘤生物治疗发展概况# 早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强剂。如卡介苗(BCG)和小棒状杆菌()菌苗。膀胱癌# 80年代初期,Rosenburg应用LAK过继免疫治疗晚期癌症病人取得明显疗效,再次掀起免疫治疗的高潮。(TILCIK 生物导弹)# 90年代,比利时ThierryBoon首先应用T细胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。SEREX法发现了一批肿瘤抗原。DC 肿瘤抗原肽# 肿瘤基因治疗。P53Rb# 针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。近几年随着分子生物学的发展,在肿瘤抗原、抗原递呈和T细胞识别等方面均有了突破性进展,对于肿瘤的免疫效应机制,以及肿瘤的免疫逃逸机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法如雨后春笋般应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性,在控制肿瘤的复发和转移方面展示良好前景。生物治疗:应用生物的组织、细胞、蛋白质、多糖、基因等生物制剂治疗疾病。肿瘤的生物疗法的策略:调节强化抗肿瘤免疫、祛除免疫抑制、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、阻断肿瘤营养供应、提高肿瘤被杀伤的敏感性。肿瘤的免疫治疗策略:去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主免疫细胞的反应性以及免疫导向。过继免疫治疗(adoptiveimmunotherapy):LAK,TIL,CIK淋巴因子活化的杀伤细胞(LymphokineActivatedKiller):制备:IL-2;测定:51Cr释放法、乳酸脱氢酶(LDH)释放法NationalBiotherapyStudyGroupinterleukin-2Trials:ordingtoTypeofCancerResponseDiseaseCRPRMRSDPDTotal(CR+PR)%Melanoma52824587333/18818Lung17318228/5116Breast14113155/3415Renal31011766713/1678Colon01636331/761Other0124475912/12210Total10624924826972/pleteresponse;PR:partialresponse,MR:mixedorminorresponseSD:stabledisease:PD:-2:半衰期短,给药方式:皮内、瘤内、腔内、淋巴管内、吸入副作用:寒战、发热、恶心、乏力、心律失常、神经异常、毛细血管渗漏综合症(Capillaryleaksyndrome,CLS),肺水肿预防和处理:地塞米松、消炎痛、安定类、吸氧(2)其他非MHC限制性过继免疫治疗粘附MNCA-LAK+抗CD3CD3AKLAK(MNC+IL-2)+抗CD3+IFN-g+IL-1CIK+MEP(TCR-Vg9、Vd2)gdTMonoethylpospateLAK、CD3AK、CIK细胞活性及增殖数量(李殿俊)LU/:IL-2+抗CD3+Tu---(Tumor-infiltratinglymphocyte,TIL)制备:肿瘤组织®消化(透明脂酸酶、胶原酶、DNA酶)®单细胞®密度梯度分离®富含TIL+IL-2/抗CD3/100Gy自体肿瘤标志:CD3+/CD8+®CD3+/CD4+NK、LAK、TIL之间的区别NKLAKTIL来源外周血,脾外周血,脾肿瘤区域抗原致敏--+产生条件自然存在IL-2IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力++++++抗瘤谱窄广窄MHC限制--+体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆--+LGL特征++-CD3--/++TIL和LAK体内抗肿瘤效力的比较回输TIL或LAK早期荷瘤小鼠肺转移抑制率%数量 X106TIL+IL-2LAK+IL-~±81~274±124~596±48~101003012±16028±410059±2620097±2肿瘤——照射灭活裂解+DC——注入淋巴结区域腹股沟——取淋巴结——CTL克隆——扩增——回输肿瘤疫苗:细胞瘤苗a. 细菌或病毒佐剂瘤苗:BCGNDVb. 转基因细胞瘤苗:细胞因子(IL-2GM-CSF)MHC(classIIIB7)共刺激分子(B7):负载多肽导入肿瘤抗原基因 d. 红细胞瘤苗: RBC-唾液酸酶 e. 细胞融合瘤苗:肿瘤细胞+B细胞/DC(2) 亚细胞瘤苗:exosome(外泌小体) 近期发现DC分泌的exosome属于亚细胞结构,具有多种抗原递呈分子和T细胞共刺激分子。肿瘤抗原肽刺激的DC产生的exosome能够呈递肿瘤抗