文档介绍：DNA甲基化
新疆医科大学病理解剖学教研室
尼加提·热合木
第一
DNA甲基化 DNA methylation
DNA上添加甲基基团的化学修饰作用
碱基上添入
DNA甲基转移酶(DNMTs) 催化
DNA的C-G两个核苷酸的胞嘧啶
选择性添加甲基基团的化学修饰现象
常在5′胞嘧啶位置
具调节基因表达
保护DNA该位点不受特定限制酶降解的作用
在原核和真核生物的基因表达中有多种调控功能
DNA甲基化状态改变-致基因结构/功能异常
细菌甲基化常在
腺嘌呤的第6位氨基与胞嘧啶的5位碳原子上
高等生物甲基化主要是
多核苷酸链的CpG岛上胞嘧啶的5位碳原子
生m5CpG
DNA的不同甲基化状态
(过甲基化与去甲基化)
与基因的活性和功能有关
DNA methylation是最早发现的修饰途径之一
能影响染色质结构-DNA构象-DNA稳定性
DNA与蛋白质相互作用方式的改变
从而控制基因表达
DNA甲基化含义
在甲基转移酶的催化下
DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基
形成5-甲基胞嘧啶
常见于基因的5‘-CG-3’序列
大多数脊椎动物基因组DNA都有少量的甲基化胞嘧啶
主要集中在基因5‘端的非编码区-成簇存在
甲基化位点可随DNA的复制而遗传
因为DNA复制后
甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化
DNA的甲基化可引起基因的失活
DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)
少量的N6-甲基腺嘌呤(N6-mA)
7-甲基鸟嘌呤(7-mG)
结构基因
含有很多CpG 结构
其中两个胞嘧啶的5 位碳原子
通常被甲基化
且两个甲基集团在DNA 双链大沟中
呈特定三维结构
基因组中60%~ 90% 的CpG 都被甲基化
未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛
位于结构基因启动子的
核心序列和转录起始点
有实验证明超甲基化阻遏转录的进行
DNA 甲基化可引起基因组中相应区域
染色质结构变化
使DNA 失去核酶活性
限制内切酶的切割位点-DNA 酶的敏感位点
使染色质高度螺旋化-凝缩成团-失去转录活性
5 位C 甲基化的胞嘧啶脱氨基-生成胸腺嘧啶
导致基因置换突变
发生碱基错配: T2G
在细胞分裂过程中不被纠正
就会诱发遗传病或癌症
生物体甲基化的方式是稳定的-可遗传的
DNA 甲基转移酶分类
DNA 甲基转移酶有两种:
1) DNM T1-持续性DNA 甲基转移酶
作用于仅有一条链甲基化的DNA 双链
使其完全甲基化
可参与DNA 复制双链中的新合成链的甲基化
DNM T1 可能直接与
HDAC (组蛋白去乙酰基转移酶) -联合作用阻断转录
2)DNM T3a、DNM T3b-从头甲基转移酶
可使CpG-半甲基化- 继而全甲基化
从头甲基转移酶可能参与细胞生长分化调控
其中DNM T3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用
DNA 去甲基化
有两种方式:
1) 被动途径:
由于核因子N F 粘附甲基化的DNA
使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化
从而阻断DNM T1 的作用
2) 主动途径:
是由去甲基酶的作用
将甲基基团移去的过程
在DNA 甲基化阻遏基因表达的过程中
甲基化CpG 粘附蛋白起着重要作用
虽然甲基化DNA 可直接作用于
甲基化敏感转录因子
E2F、CREB、A P2、N F2KB、Cmyb
使它们失去结合DNA 的功能从而阻断转录
但是甲基化CpG 粘附分子可作用于
甲基化非敏感转录因子(SP1、CTF、YY1)
使它们失活-从而阻断转录
已发现5 种带有恒定的
甲基化DNA 结合域(MBD )
甲基化CpG 粘附蛋白