文档介绍：药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心陈成伟肝脏是药物代谢主要脏器,也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损害:约占黄疸住院病人中的2%~5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭30%~40%背景中毒性:可预测,直接毒性,剂量依赖,可复制特异体质性:不可预测性,非剂量依赖,不可复制分为:过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关药物性肝损害机制药物CYP激活生物活性CYP无毒代谢产物活性中间代谢体解毒与细胞大分子共价结合(形成与CYP等的加合物)表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡(MHCⅡ+)辅助性T细胞树突状细胞(MHCⅠ+)B细胞表达辅助刺激因子抗加合物抗体细胞毒性T细胞抗体或补体依赖性细胞毒性细胞损伤肝细胞损伤(一)免疫特异质药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下,使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。特征为:(1)多数给药时间较长出现,不伴过敏症状(2)多与药物代谢酶遗传多态性相关。(二)代谢特异质两种机制均与氧应激有关氧原子(O) 氧分子(O2)超氧化阴离子(O-2·)自由基:独自存在,含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成为自由基。活性氧体系(ROS):各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。(三)氧应激与氧应激相关的肝病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝启动因子中毒与药物性肝病氧应激形式AIH、PBC、PSC中心靶位移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应肝癌对乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不发生肝损; >5g肝损发生率很小; >10g引起肝功能衰竭; 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌***)经谷胱甘肽解毒过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加,嗜酒者低剂量可引起肝损。药物性肝病举例急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压肿瘤药物性肝病临床分类立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E肝内胆汁淤积可用优思弗,慎用糖皮质激素药物性肝病的治疗