文档介绍：新药研发投资大,周期长,风险高。制药行业的普遍经验是一个新化学实体药物的开发周期在10年以上成本在10亿美元以上。从候选药物到最终产品上市其成功率只有一成。新药研发是一项系统工程,涉及药学、药理、临床医学、伦理等各个相关学科的相互配合与协作。其过程受国家相关政策、人类社会健康卫生的需要等因素的影响。由于影响因素众多,新药研究的成功率也较低。由于影响因素众多,新药研究的成功率也较低。统计数据显示,过去整个制药行业从临床Ⅱ期进入Ⅲ期的成功率平均达到25%。即使被批准上市的药物中也只有三分之一能被市场所接受。因此只有克服及把握好新药研发中的难点与关键点,新药研发才有可能取得包括市场销售等方面的成功。而目前认为,新药研发过程不仅仅是指按照相关技术指导原则进行的生产前研究,也包括药品在上市后的Ⅳ期临床研究及临床再评价研究,现就其进行扼要的论述。剂量探索试验是新药临床试验的重要环节,应贯穿于新药研发的各个阶段,其中又以I期和II期临床试验为重。I期临床试验主要用于探索新药的毒性,即确定最大耐受剂量;II期临床试验主要用于探索新药的有效性,即确定剂量效应关系和最小有效剂量。但目前国内对剂量探索试验重视程度不够,申报的临床试验剂量往往在试验前已经由申办方或者相关研究人员确定,“剂量探索”流于形式。究其原因,一是由于剂量探索试验属于新药剂量的初步探索,药物有效性及安全性往往未知,而该试验又需要设置多个剂量组,因此面临了更多的伦理学考验;二是剂量探索试验往往需要较大样本量,国内的申办单位难以承受所带来的巨大风险。因此,国内很少有相关研究文献,对于剂量探索试验设计及分析方法研究基本属于空白。除了上述实际应用中存在的困难外,剂量探索试验对统计学家也提出了相应的挑战:剂量探索试验属于多臂试验,应用多重比较的方法进行最小有效剂量估计不可避免。应用多重比较时,即要防止I类错误的膨胀又要保证足够的检验效能;在自适应设计,除了多臂问题以外,进行期中分析时也要考虑I类错误膨胀的问题,因此选择合适的多重比较方法是剂量探索试验中的关键问题。药物研发流程药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验,而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。研究阶段包括:靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化。一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例,在全世界药物的销售总额中,%,%,%,%,%等等。目前,较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于,不能完全消除由敲除所带来的其他效应(例如因代偿机