文档介绍：後¨擎文大曰~攀睦莶』、合成及生物活性研究业:.盐堂丕直扭业堂莸院专姓指导教师:完成日期:.弛发踅系:名学校代码:学号:
要之间的疏水作用和猲相互作用。另外,的∞位被适当体积的基团如异摘目标物.。同时,开发了一条有效的合成蝗〈辶蚧嗨莆锏姆椒ā烷基醚进行胪榛从Φ媚勘晡颋:该产物经进一步还原、乙酰化得个,口系列个;考察了儿种胪』位烷氧甲基侧链以及謈位烷基取代类逆转录酶抑制剂头呛塑绽嗄孀B济敢种萍嗨莆锸化合物可用于治疗对其它产生耐药性的病毒感染。类似物所显示的们设计了哥口琠萘硫基、敛废趸亮蚧矿宦容亮蚧热〈腍本论文共合成了个凇:俨萘硫基类似物,其中盗心勘晡生物活性研究结果表明:盗谢衔锟笻活性普遍高于卢系列;在二十年来,孀B济敢种萍恋难芯咳〉昧酥卮蟮慕梗诩荷鲜械个抗艾滋病药物中,有个即来自于孀B济敢种萍粒治A嚼啵汉塑一类发现较早的,自年日本学者发现以来,对其结构改造已有许多报道。其中,卜乙基毂一苯基尿嘧啶踔两肓三期临床,但由于它能激活一种肝脏酶加速对蛋白酶抑制剂的代谢,最终不得不很遗憾的中止。年,比利时学者虰芯烤⑾终饫优良生物活性和可成为抗药物的前景激励我们对其进行进一步的结构修饰和改造,以期发现活性及耐药性均优于文献报道的类新药。首先,我们利用计算机辅助药物设计对槐搅蚧鵋嗨莆锝辛—和研究分析。结果显示:类似物非底物结合部位氖杷园被岵谢肪澈推淇诖喜可杏形幢焕玫目占洌黾一位芳环的体积和降低晃环蓟飞系牡缱釉泼芏龋欣谠銮科溆胫芪О被岵谢丙基取代时,可以充分干扰逆转录酶残基构象,在Ⅳ晃灰胧当长度的侧链改善其亲脂性,均将有利于化合物与酶结合而提高活性。据此,我类似物,分析结果表明此系列目标物均能与逆转录酶上的非核苷类结合口袋芎玫钠ヅ洹4永砺凵侠此邓杓频哪勘晡镉哂薪锨炕钚浴本论文以烷基丙二酸乙酯为原料经缩合、氯化,烷基化和硫代四步反应合成以煌榛废趸亮蚧脲嘧啶为原料,经硝化,硅烷化保护与氯甲基目标物.。基对抗钚缘挠跋臁萘环的灰胂趸鼓勘晡锏纳锘钚源蠓岣摺2奋醒跫谆乙基卜萘硫基遴奏せ钚宰詈茫,贛,芬已跫谆复旦大学博士论文摘要
Ⅱ相互作用;位侧链末端苯环的构象要有一定的取向,靠近残基和一灰毂一份亮蚧脲嘧啶次之,。另外,以上两个目标物均具有中等的抗变异病毒株活性。最后,本论文采用—,阅勘晡锷锘钚杂肫涓髦至化参数之间的定量关系进行了系统研究,建立了具有较强预测能力的模型徊钛橹は凳按诚喙叵凳直鹞..現检验值达到了。同时发现降低惠粱返牡缱釉泼芏龋稍銮磕勘攴肿佑氩谢鵗洹币时对活性有利。复旦大学博士论文摘要
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⑨指导小组成员名单陈芬儿教授复旦大学化学系王全瑞教授复旦大学化学系高翔教授复旦大学化学系复旦大学理学博士论文
第一章非核苷类逆转录酶抑制剂:研究背景和意义第一节人类免疫缺陷病毒的结构和复制·慕峁购凸δ显低于úヒ嘟下艾滋病的全称为获得性免疫缺陷综合征,是由人类免疫缺陷病毒鸬拇拘约膊 U庵直怀莆!笆兰臀烈摺钡募膊∑鹪从诜侵蓿现于美国,而流行于全世界“=刂聊壳拔V股形拗斡椒ǎ⒁殉晌H蛐缘灾难。据世界卫生组织年报告,全球艾滋病病毒感染者已经达到万人,仅年就有蛉烁腥景滩〔《荆多万人因此死亡。南部非洲是受艾滋病打击最重的地区。年,该地区新感染艾滋病病毒的人数达颍死亡人数高达颍滩〔唤鲈斐伤劳龊透甙旱囊搅品延茫哉庖坏厍呐业生产也带来了灾难性影响。仅年津巴布韦、赞比亚等南部非洲鸵艾滋病失去了万劳动力,万人因此陷于饥荒圆。艾滋病也是我国重点控制的传染病。最近几年艾滋病在我国的流行呈快速上升趋势,如果不能及时有效地控制,必将给经济社会发展和社会稳定带来严重影响嘲。裟孀B疾《究穆《臼槌だ嗦《群。已知的煞治狧一秃虷一停别发现于年和年⋯。在世界范围内流行的艾滋病主要由引起,嘣谌毡镜木胖荨⑺墓胺侵尬鞑砍实胤叫缘牧餍小的致病力明猯和牧W有翁耆嗤T残位蛲衷残蔚亩嫣褰峁梗粒径约为3墒斓腍病毒外层为类脂包膜,表面有锯齿状突起,内有圆柱状核心,由两条单股染色体⒛孀B济浮⒄厦浮⒌鞍酌负徒峁沟鞍等组成⋯。病毒的包膜是由两个糖蛋白组成,分别是外膜蛋白和透膜蛋白琯鹦鶫进入宿主细胞的作用“。逆转录酶的功能是在宿主细胞内将病毒的茨孀B嘉8榷ǖ腄脆省U厦傅淖饔檬将复制的双股永久的植入到宿主基因组中“。蛋白酶的作用是将蛋白前体复旦大学理学博士论文第一章研究背景和意义
卸【幕蜃榻峁和的染色体中无聊,,而在订,和屑溆蠿蛋白啊啊酶列解后分别形成:蛋白酶、逆转录酶和整合酶。虮泶镂狧病毒的蚿薪獬删哂薪峁沟白曰钚院筒《咎匾煨缘拿福庑┟付圆《镜母制和成熟至关重要嘲。,它们的核苷酸序列有%~%相同。硎镜氖荋的染