文档介绍：BCRABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
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【摘要】 BCRABL融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变,导致多种肿瘤的产生。抑制BCRABL酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。本文介绍了第一、二代以及新近开发的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂。
【关键词】 BCRABL; 酪氨酸激酶; 抑制剂; 慢性粒细胞白血病; 综述
[Abstract] The tyrosine kinases expressed by BCRABL fusion gene can cause cell proliferation, adhesion and survival natural change, several kinds of tumors can be caused by it. Inhibiting BCRABL tyrosine kinases can impede the growing progress of tumors. This paper introduces the first, second and some new BCRABL tyrosine kinases inhibitors.
[Key words] BCRABL; tyrosine kinases; inhibitors; chronic myelogenous leukemia; review
人体9号染色体上的癌基因c
ABL链接到22号染色体上的断点簇集区(BCR),形成p210 BCRABL融合基因和p185 BCRABL融合基因,这两种融合基因使相应的BCRABL酪氨酸激酶持续激活,引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变,分别导致产生慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(ALL)[1]。之前治疗这类疾病主要依靠单克隆抗体药物,直到2001年美国FDA批准了第一个治疗CML的BRCABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼后,寻找小分子化合物抑制BRCABL酪氨酸激酶以治疗上述疾病逐渐成为人们关注的热点。本文拟就BRCABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展作一综述。
1 第一代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂
20世纪90年代初,在Zimmermann的带领下,合成了一系列以2苯氨基嘧啶为主体的小分子化合物,经过筛选发现伊马替尼(Imatinib, STI571)能够特异性的抑制BCRABL酪氨酸激酶的活性[2]。其结构式见图1。2001年5月10日美国FDA批准了诺华公司(Novartis)的伊马替尼用于治疗CML,这是首个治疗CML的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂,具有划时代的意义,被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻[3]。现已明确,伊马替尼并非绝对特异的酪氨酸抑制剂,除抑制BCRABL酪氨酸激酶活力外,对血小板衍化生长因子β(PDGFβ)受体酪氨酸激酶和干细胞因子(SCF)的ckit配体酪氨酸激酶活力也存在同等程度的抑制[4]。然而,随后的临床研究表明,BCRABL基因发生了包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等15种突变,BCR
ABL基因的突变导致伊马替尼出现耐药性[5]。
图1 Imatinib结构式
2 第二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂
由于伊马替尼耐药性的出现,开发新的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂迫在眉睫。目前,第二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂已经上市,主要药物有达沙替尼和尼洛替尼。
达沙替尼
达沙替尼(Dasatinib,BMS354825),结构式见图2,是由美国百时美施贵宝公司(BristolMyers Squibb)研发的一种口服BCRABL酪氨酸激酶抑制剂,于2006年6月28日通过美国FDA审批,用于治疗CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ph+ALL)[6]。人们认为该药既可以与ABL酪氨酸的活性部位又可与其非活性部位连接,比伊马替尼更有药效但不会致死静止的干细胞群[7]。在哺乳动物中,其口服生物利用度14%~34%,其差异可能是与药物的不能完全吸收以及首过效应有关。药代动力学数据显示达沙替尼主要是通过氧化代谢消除,对大部分伊马替尼耐药性的突变都有效[8]。
图2 尼洛替尼
苯胺嘧啶类衍生物——尼洛替尼(Nilotinib,AMN107)在临床上开发为一种单盐酸盐形式,结构式见图3。这个分子结构与伊马替尼相