文档介绍：Smac/DIABLO与肿瘤治疗的研究进展
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【关键词】 Smac/NIABLO;细胞凋亡;肿瘤
靶向性治疗一直是肿瘤治疗的研究热点,肿瘤细胞与正常细胞区别主要在于:肿瘤细胞具有无限增殖,逃避凋亡,组织侵袭性以及转移的能力。如何在治疗过程中只杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞是治疗肿瘤的难点。Smac/NIABLO是2000年首先由Wang等〔1〕发现并报道,命名为第2个线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂(second mitochondriaderived activator of caspase,Smac),确定其位于线粒体中,在凋亡过程中与细胞色素C一同由线粒体中释放出来,与细胞凋亡密切相关。同年,Vaux等〔2〕也报道了这个蛋白,命名为低等电点凋亡抑制蛋白(IAPs)直接结合蛋白(direct IAPbinding protein with low pI,NIABLO)。经过比对分析证实两者为同一种蛋白,即命名为Smac/NIABLO蛋白。近年来,Smac/NIABLO只诱导肿瘤细胞凋亡而不影响正常细胞的特点引起各国研究人员的注意,希望可以将其应用于肿瘤靶向治疗。
1 Smac/NIABLO蛋白的生物学特性
人类Smac/DIABLO基因位于12号染色体长臂,由7个外显子组成。Smac/DIABLO有Smac/DIABLO
L、Smac/ DIA2BLOS和野生型Smac/ DIABLO 3种存在形式。Smac/DIABLOL、S蛋白存在于线粒体内;而野生型的Smac/ DIABLO 蛋白以纯二聚体的形式存在于线粒体的膜间隙内〔3,4〕。
Smac/NIABLO分子的N端是由55个氨基酸构成的信号肽序列,Smac/NIABLO前体在进入线粒体后立即被水解去信号肽,只有水解后的Smac/NIABLO才具有活性。经Western印迹实验测出有功能活性的Smac/NIABLO是184个氨基酸残基,分子量约21 000〔3,4〕。 A分辨率的X线下,Smac/NIABLO单体是一个延伸的3个螺旋多肽链组成的束状结构,有中度弯曲,呈拱形。在生理缓冲液中,天然Smac/NIABLO呈二聚体状态。单体型Smac/NIABLO不能解除XIAP对caspase的抑制作用。这说明Smac/NIABLO二聚体状态对其功能来说是必需的〔5,6〕。2002年GuoO等准确定位Smac/NIABLO的功能集团,即N端前5个残基与其活性紧密相关〔7〕。用甲硫氨酸代替Smac/NIABLO其N端的丙氨酸,则Smac/NIABLO完全不能与IAPs的BIR区域紧密结合而发挥其作用。当Smac/NIABLO缺失其N端的前4个氨基酸残基(AVPI)时,其与IAPs的结合能力极度减弱。可见Smac/NIABLO的功能集团主要位于N端,C端辅助其与IAPs结合紧密〔8〕。在抗肿瘤药物的开发上,分子量小的蛋白在应用上更加好操作,更少副作用,因此研究人员更加青睐Smac/NIABLO蛋白的N端小肽。
2 Smac/NIABLO对细胞凋亡的调控作用
细胞凋亡的信号途径
细胞凋亡是一个复杂的生理过程。一般认为细胞凋亡分为受体凋亡途径与线粒体凋亡途