文档介绍：靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗
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【摘要】肿瘤细胞引起多样性和易突变性很难直接用药物治疗, 并且肿瘤细胞的耐药性也已成为治疗的一个瓶颈。靶向肿瘤血管的抗体治疗通过靶向实体肿瘤内血管内皮细胞生长增殖的相关靶点, 切断肿瘤细胞的营养供应从而达到治疗肿瘤的目的。本文中总结了近年来世界各国已上市或处于临床阶段及实验室阶段的靶向肿瘤血管抗体药物, 并阐述了该治疗策略的特点及部分抗体药物的作用机制, 提出目前存在的问题和相关解决方法, 为靶向肿瘤血管的抗体治疗研究提供一定的参考。
【关键词】靶向肿瘤血管抗体药物免疫治疗
肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管的形成, 各种实体肿瘤依靠其内部血管提供营养物质和排泄代谢废物, 因此通过抑制、阻断或破坏肿瘤血管的形成能够抑制实体肿瘤的生长。Folkman早在30 多年前就提出肿瘤的生长依赖于新生血管形成, 阻断其血管形成可有效治疗肿瘤[1]。通过对肿瘤血管形成机制和肿瘤血管内皮细胞生物学特性的深入研究, 人们发现肿瘤血管内皮细胞由于受多种生长因子刺激而增生活跃, 它们的抗原表达也不同于机体正常组织内血管内皮细胞, 能够在胞膜上相对特异地表达一些抗原[2]。用这些抗原的相应抗体与其他物质, 如细菌蛋白、植物毒素或放射性核素等融合制备成免疫复合物, 可特异地破坏肿瘤血管内皮细胞, 从而发挥靶向治疗作用, 称为靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗[2]。
1 肿瘤血管的形成与肿瘤的关系
传统观点认为, 恶性细胞转化和肿瘤的发生发展源于细胞内DNA多种突变导致的癌基因的过度活化和抑癌基因的失活。然而, 单纯的细胞转化并不足以引起肿瘤发生。研究发现在癌基因未活化之前, 潜在的血管形成抑制因子THBS1的活性较高[3]。在随后的实验中进一步发现, 虽然癌基因能够促使肿瘤迅速增长, 但是诱导癌基因失活后, 肿瘤并不消失。若重新导入THBS1并使其表达, 则肿瘤变小[4]。因此, Folkman提出肿瘤的生长依赖于新生血管的形成, 抗血管生成药物可与化疗药物同时使用以达到理想的效果[3, 5]。
肿瘤发生早期, 可通过组织渗透维持生长, 当其直径超过1~2 mm后, 必须依靠新生血管提供营养维持生长。肿瘤血管的形成一方面可以在原有微血管的基础上形成新生毛细血管。新生血管内皮细胞的增殖更新速度远远大于正常成熟组织的血管系统, 主要原因是维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破, 促血管生成因子活性上调, 血管基底膜中的金属蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调, 基底膜与细胞外基质降解、重塑, 进而血管内皮细胞生长因子受体表达升高, 在相关基因的作用下, 通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞(如平滑肌细胞、成纤维细胞等)的相互作用从而完成血管的形成[5]。另一方面, 肿瘤组织中的血管内皮细胞来源于骨髓或循环系统中的内皮细胞前体细胞, 它们在肿瘤部位某些因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)等的刺激下分化为内皮细胞, 进而形成血管样结构。
肿瘤血管与正常生理条件下形成的血管相比, 在结构、细胞组成及形成过程的时空调控均存在较大差异。结构上, 肿瘤新生血管管壁薄弱, 缺乏平滑肌及完整的基底膜结构, 有大量的血管盲端、动静脉间短路等; 内皮细胞之间存在较大缝隙, 通透性强, 易于癌细胞穿透转移。因此, 在组成上, 肿瘤细胞和内皮细胞可以相间排列在肿瘤血管腔内表面。调控上, 血管生成促进因子主要有血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF)、内皮抑素(endostatin)等, 并且细胞间黏附分子如选择素E(Eselectin)等也起促进血管生成的作用[6]; 抑制因子有部分来自一些蛋白质的水解片断, 如纤溶酶原降解片段Angiostatin等。
基于肿瘤血管与正常组织血管之间蛋白及基因表达水平上的差异, 可以这些差异为靶点, 筛选能作用于肿瘤血管的特异性药物, 阻断血管形成并破坏已形成的血管, 从而达到治疗肿瘤的目的。
2 靶向肿瘤血管的抗体药物
传统肿瘤治疗方法一般是通过手术直接切除肿瘤或应用药物和放疗化疗杀伤肿瘤细胞, 但其效果不佳且给机体带来较大损伤。目前, 药物治疗是肿瘤治疗的一个主要方法, 但其疗效受到多种因素的制约, 如药物的穿透性问题、对靶细胞的选择性不佳等, 并且肿瘤细胞的抗药性已成为最大的制约因素。
靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗的特点目前, 依靠特异性抗体的靶向技术治疗肿瘤已经成为研究热点(目前已上市、处于临床试验及部分实验室研究的靶向肿瘤血管抗体药物见表1)。根据靶向部位的不同,