文档介绍：诺***沙星的实验室合成
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物理性质
诺***沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦,可吸湿,见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中,熔点218-224℃。
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药理毒理
本品为喹诺***类抗菌药,具有广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高,对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科的大部分细菌,包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺***沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺***沙星为杀菌剂,通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
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发展状况
诺***沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒的喹诺***类抗感染药物。1984年在日本首次上市,我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后,全国投产厂家众多, 但大多因工艺技术水平低,存在单耗高、收率低、质量差等问题。
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其合成工艺路线大致有两大类型:
一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺***环后引入哌嗪基;
二、先引入哌嗪基,再逐步形成喹诺***环。
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目前,国内外较多地采用第一类型合成路线:
即以3-***-4-***苯***为起始原料,经与EMME (乙氧基亚***丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-***-7-***-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯,水解后哌嗪化得诺***沙星。
现行工艺经过大量的研究工作, 己日趋成熟。但在哌嗪化过程中, 难以避免地产生6-***与7-***的竞争取代。***被取代的副产物可达25%,给产物的分离纯化带来很大困难。运用1-乙基-6-***-7-***-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法, (即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性,提高诱导效应, 激活7-***, 纯化6-***),可选择性地提高哌嗪化收率。
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三种合成路线
方法一:以3-***4-***苯***为原料,与乙氧亚***丙二酸二乙酯反应,经环合、N-乙基化、水解,再与哌嗪缩合而得。
优缺点:方法(1)原料价廉易得,操作简单,是各厂家经常使用的方法,但缺点是收率偏低,仅为52% 左右。
方法二:以2-***-5-硝基苯***为原料,经重氮化、***化,与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-***硝基苯,经还原、环合、N-乙基化、水解而得。
优缺点:原料来源困难,操作较烦琐,收率也较低。
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方法三:将水解产物(1-乙基-6-***-7-***-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物,再与哌嗪缩合,最后经水解而得。
优缺点:原料仍可使用3-***-4-***苯***,且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺,只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-***-7-***-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明,这一步的反应很充分, %,并且与哌嗪的缩合更容易进行,从而使总收率可达到62 %以上。
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诺***沙星的具体合成工艺
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3-***-4-***苯***基亚***丙二酸二乙酯的合成 (第一步)
◆工艺原理
1,4-加成,再消除(或双键上的亲核取代-加成-消除机理)。
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