文档介绍：广东药学院硕士研究生学位论文
摘要
2 型糖尿病是一种慢性代谢性疾病,已成为全球一个日益严重的公共卫生问题。
全球成人和儿童糖尿病患者总数已超过了亿。目前开发的 2 型糖尿病口服药物是
以抑制肝糖输出,刺激胰岛素的释放,减少葡萄糖的吸收及增加周边葡萄糖的利用为
目标。抑制二肽基肽酶-4(DPP-4,属于丝氨酸脯氨酰寡肽酶家族)具有延长和增强肠促
胰岛素活性的作用,其在调节胰岛素分泌和控制血糖方面发挥着重要作用。小分子二
肽基肽酶-4 的抑制剂已经成为治疗 2 型糖尿病的重要途径之一。目前已有大量的二肽
基肽酶-4 抑制剂被相继报道。
K579,[(S)-1-[4-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-哌啶胺]乙酰基-2-四氢吡咯烷乙腈],是由日
本制药株式会社研究者发现的一个二肽基肽酶-4 抑制剂。它不仅化学稳定性良好,而
且具有长效的优点。目前认为,K579 的长效作用机制是其酶-抑制剂复合物的慢离解
特性和其经肝肠循环后的活性氧化代谢物两方面共同作用的结果。K579 活性氧化代
谢物的发现是一个重大突破,它直接导致了维达列汀和沙克列汀的发现。目前,沙克
列汀已应用于临床,维达列汀已在欧洲上市。
本文以以价廉易得的 4-哌啶甲酸乙酯为原料,经 N-Boc 保护、烷基化、酰胺化和
Hofmann 降解四步反应,得到关键中间体 4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯,后经两
条不同路线分别与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中间体 1)和 2-氯嘧啶(中间体 3)缩
合得到目标产物 K579,路线一总收率为 %,高于文献报道收率 %,但路线二
仅为 %。K579 的化学结构经 1H-NMR、MS 和 IR 表征。改进后的工艺减少了昂
贵原料和有毒试剂的使用,操作相对比较简便,更适合大规模工业化生产。
本文利用分子对接软件 AutoDock ,选取了几个目前上市和处于各期临床研究
阶段的氰基吡咯烷类 DPP-4 抑制剂作为研究对象,从分子水平探讨了它们与靶酶
DPP-4 的相互作用模式。结果表明:目标化合物 K579 在作用模式上与目前上市药物
非常接近,甚至优于目前处于各期临床研究的某些分子,有望进入临床并成为上市药
物。
关键词:糖尿病;二肽基肽酶-4;K579;合成;分子对接
IV
广东药学院硕士研究生学位论文
Study on the Synthesis of the Dipeptidyl
Peptidase-Ⅳ Inhibitor K579

Name: Tan Hong’mei
Supervior: Associate Professor Ma Yuzhuo
ABSTRACT
Type-2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease and a growing global public
health concern. In the world, more than 285 million adults and children have diabetes.
Current oral treatment modalities for type-2 diabetes are aimed at suppressing hepatic
glucose output, stimulating insulin release, mitigating glucose absorption, and increasing
peripheral glucose utilization. Inhibition of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), a member
of the prolyl oligopeptidase family of serine protease, prolongs and enhances the activity of
incretins that play an important role in insulin secretion and blood glucose control
regulation. Inhibition of DPP-4 enzyme by small molecules has emerged as one of the key
approaches for the treatment of type-2 diabetes. A large number of DPP-4 inhibit