文档介绍：氟维司群及其中间体的合成工艺及氟维司群磷酸酯前
药的合成
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氟维司群及其中间体的合成工艺及氟维司群磷酸酯前药的
合成
摘要
氟维司群是由Astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药。于2002年在美国首次上
市,并于2004年被欧盟批准上市。氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂,用
于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。为了
进一步完善和优化氟维司群的合成工艺,我们也对其中间体(7A,17B)- 7-(9-溴壬
基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的合成工艺进行了研究。
本文参考国内外相关文献,主要从以下三个方面对氟维司群和其中间体的合
成工艺分别加以优化:
(1)以诺龙为起始原料,采用三种乙酰化试剂合成乙酰诺龙。通过对比实验发
现,以乙酐和乙酰氯作为酰化试剂的方法存在试剂较贵、后处理麻烦、对无水操
作要求高等缺点。而以醋酸异丙烯酯为酰化试剂时,使用价格便宜的醋酸异丙酯
作为反应溶剂,而且产品自然析晶,不需要重结晶,后处理简单,因此我们最终
将第三种方法作为我们的实验方案。在二烯酮的合成过程中通过平行对比实验,
总结出影响反应成败以及收率高低的主要因素,包括反应溶剂 DMF 用量和反应
时间,最终以 %的收率得到目标产物二烯酮。
(2)4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化反应中,分别选用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作为
磺酰化试剂,通过对比实验最终确定使用苯磺酰氯,该方法存在操作简单、收率
较高等优点。壬二醇经溴代后与硫脲反应,生成 9-硫脲盐-1-壬醇,不经处理直
接与 4,4,5,5,5-五氟戊醇苯磺酸酯反应,然后经工业常用的减压蒸馏装置对产物进
行纯化,得到化合物 9-(4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊硫基)-1-壬醇。该化合物与三苯基二
溴化磷反应,采用便宜易得的正己烷作为萃取溶剂,该方法未见报道,最终以与
文献相似的收率得到 9-溴壬基-4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊基硫醚。最终以 %的收率
(以五氟戊醇计算)得到长链烷烃化合物 12。
(3)二烯酮与格氏试剂发生迈克尔加成,我们研究发现格式试剂的加入方式和
反应温度很大程度上影响着格式加成反应的收率。我们找到其最佳反应条件以
90%的收率得到了格式加成产物。
中间体结构经质谱和核磁氢谱的确证;终产物结构经红外、质谱、核磁氢谱、核
磁碳谱共同确证。另外,我们考察了氟维司群的稳定性,其纯度采用 HPLC 的相
对峰面积来表示,结果显示产品的纯度>97%。
为了提高氟维司群的稳定性及其口服活性,我们设计并合成了氟维司群的衍
生物。化合物的结构经质谱和核磁的共同确证。体外释药实验证明磷酸酯前药在
磷酸酯酶的作用下能够完全释放出磷酸酯衍生物。
关键词:氟维司群;中间体;合成工艺;磷酸酯衍生物;前药
T
The Synthetic Technique of Fulvestrant and Its
intermediates and The Synthesis of Phosphate Prodrug
I
Abstract
Fulvestrant (‗Faslodex‘) is a new drug for curing