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。一氟维司群中间体的合成研究、／＼馨耍珺碛氩牧琴詈晷———◆刘燕兵严招春刘燕兵等氟维司群中间体的合成研究氟化工．杭州荣大医药化工有限公司，杭州＝ㄈ屎暌揭┗び邢薰荆＝ㄆ殖憬蚵硪┮涤邢薰荆贾憬抖┗び邢薰荆憬橹氟维司群是阿斯利康研制的一种新型的竞争性雌激素拮抗剂，用于雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗啊关于氟维司群的合成方法，国内报道的文献不多，国外有专利文献公开了其合成方法，但路线普遍比较长且反应条件苛刻，不易于操作。剐。而且氟维司群中间体多为油状，不容易纯化，要合成符合美国药典标准的氟维司群难度很大。多数文献对氟维司群中间体的纯度都没有给出明确的标准，能够购买到的国产氟维司群中间体．液相色谱检测出来的质量分数也只有％左右。本研究设计了跣碌穆线来合成高纯度的氟维司群中间体一『，，晃宸旎硫苫鵠雌甾一，蝗┮欢，该中间体再经一步氧化反应就可以得到氟维司群。合成路线文献龇从Σ街杞隙啵⑶乙J褂贸臀反应约胺锤炊啻问褂弥阄龅龋僮鞑便、收率低。于是设计了改进路线，使用煌4贫二乙酸酯与较短的侧链一二溴代壬烷在叔丁醇钾作用下发生烷基化取代，避免过低的反应温度；然后使用钯碳加氢还原去除霍驶核婧笥肓螂宸应，在碱性条件下与，，晃宸齑技谆撬狨ニ合；最后水解得到目标产品。总共只需要椒从Γ就可以得到氟维司群的关键中间体＞咛搴铣上路如下：，司群的一个关键中间一—，，晃宸旎．基】雌甾一┮关键词一籟【，，一五氟戊基颉咳苫看歧，蝗┮，一二醇；氟中图分类号．··摘要以煌;贫级阴ノT希〈⒒乖⑺鹾稀⑺步反应，合成了氟维欢嫉囊恢指慕票阜椒ā８梅椒ǚ从Σ街瓒獭⑻跫潞汀⒃弦椎茫屎瞎ひ祷维司群：中间体；合成文献标识码．／甶唬埽Ⅵ；收稿日期：
万方数据
怨一猑＼邛乓≯实验步骤结论参考文献年第卷第化工生产与技术仪器和试剂高效液相色谱为岛津一，气相色谱仪为一植舛ㄓ肒ǘ研自动水分仪。硅胶板为青岛海洋贤獾莆一汀７从υ虾褪约辆9治龃炕蚧Т俊检测方法褂靡宜嵋阴ズ褪兔训幕旌险箍<粒紫外或碘显色。中间体采用检测，方法均参考美国药典第版。检测条件：色谱柱。测定波长为．体积流量。分别以体积比：：的水一乙腈一甲醇和体积比：：的乙腈一甲醇一水为流动相进行梯度洗脱。中间体闹票在反应瓶中加入煌4贫级宜狨退那膺秽，降温到℃，搅拌下慢慢加入叔丁醇钾油姹Ｎ路从Ｈ缓蠹绦滴碌揭妫渭．一二溴壬烷的芤海油后保温反应从χ林髟现柿糠质∮％觳。反应结束后升温到妫ǚ从σ杭尤氲水和二氯甲烷的混合液中，搅拌，静置，分出下层有机层，水洗巍嬲婵张ㄋ跤谢悖得到黄色油状物．觳庵柿糠质％．直接进人下一步反应。中间体闹票将．屑涮加入到高压釜中，加入乙酸后，再加入柿糠质サ钯碳．通入氮气置换空气危ㄇ馄没坏F次．然后开始升温到℃．加压到应至中间体柿糠质∮％。降温，过滤掉催化剂后，将反应液加入到甲苯的混合液中，搅拌，静置，分层。有机层使用饱和盐水洗涤后。℃真空浓缩至于，得到的油状物经过柱层析后．得到淡黄色油状物琀觳质量分数约％。椒从Π粗屑涮计算总收率约％。将形侍加入到甲苯中，加入螂澹亓从ν毕，在℃下减压浓缩至干。加入的Ⅳ．．Ⅳ甲基甲酰胺涟枞芙猓缓蠹尤质量分数％的氢氧化钠水溶液，在快速搅拌下加入，，一五氟戊醇甲磺酸酯，室温反应Ｊ褂肨寤萳：囊宜嵋阴ズ褪醚混合展开剂僦林屑涮消失。反应完毕后加入甲苯和水．搅拌，静置，分层，有机层用饱和食盐水洗涤巍Ｅㄋ有机层至干后