文档介绍：同型半胱氨酸分子生物学机理、临床致病机理同型半胱氨酸(Hcy)来源于饮食摄取的蛋氨酸(甲硫氨酸),是甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物,同时,又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物[1,2]。血液中Hcy以三种形式存在,1%为还原状态的Hcy,70%-80%与蛋白结合,其余是Hcy二硫化物[3,4]。一、分子生物学机理血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素,其中遗传因素为编码Hcy代谢关键酶基因的突变,目前仅在叶酸及Hcy代谢过程方面,共发现了上万种SNPs,其中有一些会影响叶酸及Hcy的代谢[8,9]:1、亚***四氢叶酸还原酶(MTHFR)。MTHFRC677T(rs)位于MTHFR的外显子区,最早Kang等在芝加哥的研究发现,低活性、不耐热的MTHFR与血浆中Hcy水平升高相关,也与冠心病发病有明显联系[5],之后Frosst等人[6]又分析证明了由于MTHFR基因在677位发生错义突变,碱基T置换了C,编码的丙氨酸由缬氨酸取代,使酶的耐热性和活性都大大降低(50-60%)[8,9],从而影响Hcy再***化,导致血浆Hcy水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和杂合突变者(+/-),其血浆Hcy水平高于非突变的正常人[7]。rs位于MTHFR启动子区域,可能会影响下游基因转录的效率。其杂合型人体Hcy水平较低(无统计学意义),纯合型个体Hcy水平较高,且具有统一学差异(样本量小,容易造成假阳性),同时发现其杂合型与低水平Hcy有关[8]。2、胱硫醚β合成酶(CBS)CBS位于人类21号染色体上(),CBS主要存在于大脑的中枢神经系统和部分血管内皮细胞中[3,10,11,12]。目前已发现的CBS基因突变位点有64个,其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919A,两者均位于第8个外显子中,但也有研究表示,此位点突变率很低,仅为1%[17,18]。另外有研究发现,其844ins68、C699T、T1080C位点的突变与高同型半胱氨酸血症密切相关[17,18]。CBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用,从而使酶活性降低进一步导致高同型半胱氨酸血症[3]。CBSG9191A(rs)位点的多态性使得第307位甘氨酸变为丝氨酸[10,11,12],影响Hcy与酶的结合[17,18],此位点突变可能会导致高同型半胱氨酸血症,并且与脑卒中密切相关[15]。CBST833C位点的突变,位于外显子8,引起其第287位的异亮氨酸取代了苏氨酸,使酶与PLP(蛋白脂蛋白)不能结合,患者对维生素B6敏感[19]。突变者中风风险增高,且在中国人群中较为显著[15]。CBS844ins68位点的突变常见于西方人群,且对Hcy浓度的影响程度较受争议,多数观点认为无影响,亦有观点认为有影响[17,18]。C699T位于第5外显子,C1080T位于第10外显子,这两个位点均属于同义突变,不引起氨基酸的改变,但是该位点常与转录上游区某些可影响酶蛋白表达的变异位点连锁。有研究表明这两种突变对Hcy水平升高无关,并有研究指出他们可能均为良性突变,可降低Hcy浓度[24,25]。rs234713位于CBS的内含子区,该多态性导致G到A的改变,但与H