文档介绍：河北科技大学
硕士学位论文
Pin1小分子抑制剂的设计、合成与活性评价
姓名:朱丽娜
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:付德才;徐柏玲
20100530
摘要
摘要
Pin1(Protein interaction with NIMA1)是 1996 年发现的一种新的肽脯
氨酰顺反异构酶(PPIase),通过特异性催化磷酸化的丝/苏-脯氨酸酰胺键的
顺反异构,调控蛋白底物的构象,从而调节它们的生理功能。Pin1 在许多肿
瘤组织中过度表达,并且调控多条癌信号传导通路,在肿瘤的发生发展中起
着重要作用,被称为肿瘤发生的催化分子。抑制 Pin1 的表达,可以抑制肿
瘤的增殖。Pin1 有可能成为一个新的理想的抗癌药物靶标。
为了寻找高效特异性 Pin1 小分子抑制剂,本论文进行了以下几方面的
工作:
1、本论文综述了已知的 Pin1 拟肽类抑制剂和小分子抑制剂,并结合
Pin1 复合物的晶体结构,总结出 Pin1 抑制剂的药效团特征,是由两个疏水
性中心和一个氢键或静电作用基团组成。
2、本论文根据药效团模型,设计合成了五种类型的喹唑啉类化合物。
共合成新结构化合物 92 个,均经 1 H-NMR 鉴定,部分化合物经 ESI-HRMS
鉴定。
3、采用胰凝乳蛋白酶偶联实验,评价了 29 化合物对 Pin1 酶的抑制活
性,发现新结构的喹唑啉类化合物 9 个,对 Pin1 的抑制活性在微摩尔水
平。
4、采用 MTT 法,评价了 53 个目标化合物对不同肿瘤细胞的抑制活
性,发现 13 个化合物对不同肿瘤细胞株抑制活性在微摩尔水平。
5、构效关系研究表明:喹唑啉环 4-位为芳香羧酸取代、2-位为芳香疏
水性基团取代有利于化合物与 Pin1 的结合;6-NO2 对化合物与 Pin1 的结合
有一定贡献。化合物 ZLN-418,ZLN-1126 和 ZLN-1127 是本论文发现的新
型喹唑啉类 Pin1 抑制剂,经结构优化,有可能发现高效低毒的 Pin1 抑制
剂,为寻找新型抗肿瘤药物奠定基础。
关键词 Pin1 抑制剂;构效关系;喹唑啉;抗肿瘤药
I
河北科技大学硕士学位论文
Abstract
Pin1 (Protein interaction with NIMA1) was discovered in 1996, a
new peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase), which specifically
catalyzed the amide bond isomerization of phosphoserine-proline or
phosphothreonine-proline in mitotic phosphoproteins. Pin1 induces the
conformational changes to control the function of phosphoproteins. Pin1
is significantly overexpressed in many hunman tumor tissues, and there is
a variety of tumor promotion mechanism. Pin1 plays an important role in
the occurrence and development of tumors, which is known as tumor
catalytic molecule. Depletion of Pin1 on various human cancer cell lines
may inhibit tumor proliferation. A large number of studies have shown
that Pin1 may e a novel promising anti-cancer drug target.
In this thesis, the following work had been carried out in order to
develop novel small molecular inhibitors of Pin1.
1. Upon reviewing the known Pin1 inhibitors and the crystal
structure of plex with D-PEPTIDE, the pharmacophore model of