文档介绍：■●■
卅芝悯¨、≯叮弓客孤入、及其抗肿瘤活性研究基于活性的化学小分子探针的设计与合成、学位论文完成日期:指导教师签字:答辩委员会成员签字:
签字日期:劢『『年学位论文版权使用授权书签字日期:砂,『年多月/独创声明签字日期:暾荚本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含未获得ⅲ喝缑挥衅渌枰L乇鹕鞯模纠缚煽或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明学位论文作者签名:本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》,并通过网络向社会公众提供信息服务。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ导师签字:确的说明并表示谢意。
摘要靶点蛋白,同时探测蛋白质的功能、结构以及与活性小分子作用模式的探针——新药研发是一个漫长而又耗时的过程,通常包括如下几个阶段:靶点的鉴别、先导化合物的发现、小分子化合物的结构优化、临床前药效学和毒性评价及临床试验等。其中靶点鉴别是药物发现过程的开始,也是最为关键的阶段之一。利用化学小分子的多样性,选择适当的活性小分子,设计合成能够高选择性地作用于化学小分子探针,可以为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构,从而为创新药物的发现奠定基础。近年发展起来的基于活性的蛋白质组学研究,结合点击化学技术,是运用设计合成末端带有炔基或叠氮基且同时还具有活性的小分子探针共价标记靶蛋白后,将改造后末端带有炔基或叠氮基报告基团缬ü馑鼗蛏素,通过点击化学连接到探针分子上,这样就可以成功标记、检测或用来纯化其作用的靶点蛋白。格尔德霉素是目前开发较为成功的种萍粒哂泻芮康目乖婧涂怪瘤活性。,特异性地抑制匦璧腁酶活性,从而抑制了的分子伴侣功能,对肿瘤细胞的生长、生存、凋亡产生重要影响。本课题在已知的格尔德霉素抗肿瘤作用构效关系基础上,在其分子结构的位引入末端炔基或叠氮基团,设计合成源自格尔德霉素,具有活性的探针缈以选择性、特异性与嘟岷。与经修饰、改造后带末端炔基的报告基团罗丹明诘慊骰跫拢胍丫桶械愕鞍坠布劢岷系奶秸敕肿酉嗔唇樱标记肿瘤细胞内的靶点蛋白。
本论文的具体内容包括:⒏穸旅顾氐姆⒔椭票赣敕治黾在格尔德霉素的发酵过程中发现了中翁珿,琈,琈直鸲云渥隽朔⒔吞跫鳌7⑾质褂霉烫迤桨迮嘌养时,用燕麦琼脂比较适合菌株缓慢生长,有利于后来的液体发酵培养。防止初级代谢过于旺盛,次级代谢反而受到了抑制,菌体容易老化失去活性。液体发酵培养超过欤嘌锉涞檬终吵恚沟锰崛》掷氡涞困难。因此用魑V肿咏又衷谝禾迮嘌嘌天后,立刻进行提取分离为最佳发酵选择。后经提取纯化,最终得到产率较高,纯度大于%的格尔德霉素。⒏穸旅顾鼗》肿犹秸爰氨ǜ婊臨的设计与合成共设计合成了格尔德霉素化学小分子探针觯ü隚瓼赫岷实验,⒘耸屎嫌米鞲咄可秆〉哪P停捍咏峁芍#/含量不超过ノ<选W詈笥呕奶跫狦与亲和反应∈保尤隦虲珼含量不超过ノ<选Mü锰跫砸阎5腍抑制剂格尔德霉素、进行了测定。结果分别为⑻秸氲目怪琢鲎饔眉坝胂赴械愕鞍妆昙鞘笛檠芯采用ǘ訥目怪琢龌钚越衅兰郏煌ü员确⑾郑杓坪铣傻母尔德霉素化学小分子探针与格尔德霉素具有相似的抗肿瘤细胞增殖抑制作用;在细胞蛋白标记实验中,均采用肿瘤细胞株;第一组给以不同剂量的格尔德霉素化学小分子探针,第二组给以不同剂量的,,.甊,.
格尔德霉素化学小分子探针和过量的格尔德霉素;当药物分别作用于靶点蛋白后,加入含有荧光标记功能的报告基团罗丹明牡慊骰浞剑使报告基团与格尔德霉素佬学小分子探针共价链接,以此来标记靶点蛋白。簟关键词:格尔德霉素;种萍粒换秸耄槐ǜ婊牛旱慊骰В话械
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