文档介绍：山东大学
博士学位论文
肽脱甲酰化酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究
姓名:张大同
申请学位级别:博士
专业:有机化学
指导教师:王建武
20060408
摘要是世纪年代末在国外新兴起的一个研究热点,因为魑R志械愕纳种萍恋纳杓朴ψ裱募柑踉颍孩僖种萍林斜匦胗幸桓瞿苡虢鹗襞湮坏幕团;②在腟课唬幸桓鍪杷目诖枰R桓隼嗨朴诩琢虬彼岵嗔吹疏水侧链去填充;③抑制剂中要有鲺0芳杂雜蛃课坏个徽鄣形成氢键;④在抑制剂的课灰S幸恍┦杷庞雜课坏氖杷谢纬傻酶之间的结合模式,。受到蛋白酶的水解,,,益严重的细菌耐药性已成为世纪人类面临的严峻挑战之一。,但在真核细胞蛋白质合成中并不需要,因此成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。且恢纸鹗舻鞍酌福因组分析表明椿蛟谙妇泄惴悍植迹淳哂泄惴旱耐葱裕庋颐就有理由相信种萍晾嗫股乜赡芑峋哂泄闫卓咕浴抑制剂类抗生素化过程很明确,其晶体结构和活性部位也已经比较清楚,所以种萍恋难芯具有较好的壕啊N颐茄∪抑制剂作为研究课题,同时应用计算机辅助设计的方法,设计并合成新的化合物,然后进行筛选,。分子对接是现代药物研究的重要工具和手段。通过对接,可以研究抑制剂与我们选取了一组种萍粒褂肧和软件,进行了与酶的对接,从分子水平研究了酶活性部位与抑制剂的作用模式,获得了重要的结构信息,并且探讨了结构与活性之间的关系。由于很多种萍炼季哂忻飨缘碾募灾剩沟谜庑┗衔镌谏锾迥谝恚颐且苑畔啧0匪匚O鹊蓟衔铮ǚ肿又械囊桓鲺0山东大学博宦畚
觯谌个个含苯并咪唑环的化合物、龊倪蚧返幕衔铮ú本文的研究工作发现了具有抗菌作用的新型先导化合物,为后续工作奠定了良好键以芳香杂环替换,设计了四类新型的含有苯并咪唑环、咪唑环、异唔唑环、嗯唑环的抑制剂,这些环上的和原子是很好的氢键受体和供体,可以和周围的氨基酸残基形成氢键以增强结合;我们用对接的方法研究了它们与酶的作用。对接显示,多数化合物都能较好的保持与金属的配位作用、疏水作用和氢键。在重要中『日一欢』欢《嵋一叔丁基单酯的合成中,我们以旺獯酸叔丁酯对己酸甲酯的几豪胱咏型榛玫搅一丁基一丁二酸一卜甲基一叔丁基酯,再以氢氧化锂选择性的水解脱去甲基得到消旋的欢』欢《嵋一叔丁基单酯,,分别得到一欢』欢《宥』ヵィ⑶彝ü苌姆椒ú舛耸中运岬墓庋Т慷群途怨剐停渲岬膃滴%,岬膃滴%。我们的这一制备方法,简单、实用、成本低,优于现有的手性合成方法。在目的化合物的合成中,我们采取了汇聚式的合成路线,首先完成了含异嘿唑环、苯并眯唑环、嗯唑环和咪唑环的中间体的构建,然后与丁基取代的丁二酸单酯缩合,再通过羟胺解得到最终产物。通过降姆从Γ共合成各类型化合物个,;在各类化合物的合成中,’,,,元素分析,旋光仪对这些化合物进行了分析,并对部分化合物进行了”分析,确定了这些化合物的结构。对含异嗯唑环和苯并咪唑环的个抑制剂的体外抑菌实验显示多数含异嚼唑环的化合物对革兰氏阴性菌有一定抑制作用,有龊讲⑦溥蚧返幕衔锒革兰氏阳性菌和阴性菌有较强抑制作用,其中一个化合物显示了很强的抑制作用的基础,是对种萍裂芯康挠幸嫣剿鳌山东人学博Q宦畚
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论文作者签名:嘲导师签名:霪墼日论文作者签名:盔丞期:望￡堕坚原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库