文档介绍：山东大学
硕士学位论文
抗耐药菌十四元环大环内酯抗生素的设计与合成
姓名:王其蕊
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:马淑涛
20060520
论文作者签名:圣监导师签名:骂璃日论文作者签名:至堡堡期:猃≤に砷原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。日期:畐本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅:本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑
抗耐药菌十四元环大环内酯抗生素的设计与合成摘要专业:药物化学研究生:王其蕊导师:马淑涛教授从上个世纪五十年代大环内酯开始应用于临床以来,到现在已有近六十年的历史,而且大环内酯类抗生素一直在抗感染领域发挥着重要作用。但是,随着抗药性产生的直接后果是严重影响临床疗效,甚至导致治疗失败。靶点。而细菌对大环内酯的主要耐药机制是靶点修饰:耐药基因嗦氲募谆最新的研究表明,细菌核糖体腔系暮芏嗲蚰苡氪蠡纺邗ダ嗫股结合,人们将这些能与大环内酯类抗生素结合区域称之为“口袋”。现代核糖体一心,临近肽基转移酶通道出口处的虯。因此,以駻为靶点,在大环内酯抗生素晃豢死ㄌ腔一位羟基上引入侧链,侧链的末端连接着对靶点亲和力强的基团,以便能与肽基转移酶通道出口的駻生素的广泛应用,特别是持续、不当使用,在临床上出现了严重的耐药问题,耐大环内酯类抗生素的作用机制是与细菌核糖体腔系结合,从而抑制蛋白质的合成来发挥抗菌活性,其具体结合部位是腁转移酶对系腘屑谆拐庖话械悴荒苡氪蠡纺邗タ股亟岷希从而赋予细菌耐药性。为了改善大环内酯类抗生素对耐药菌的抗菌活性,人们对其结构进行了修饰得到了大量衍生物,其中最有成就的是酮内酯抗生素。它不仅能通过晃蝗パ醢基糖与腁靶点,而且还可通过侧链与区的结合,从而发挥抗耐药菌活性。大环内酯结构结晶学研究表明大环内酯抗生素晃豢死ㄌ俏挥陔幕R泼钢
位结合,从而产生抗耐药菌活性。另外,大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌的抗力有关,其穿透力大小主要取决于分子极性。因此,通过改变整个分子的极性,可以提高药物抗革兰氏阴性菌活性,从而达到扩大抗菌谱的目的。本论文以红霉素为起始原料,经肟化、保护、甲基化和水解椒从Φ玫患谆烀顾刂屑涮濉H缓蠖一甲基红霉素中间体进行结构修饰,具体方法如以患谆烀顾匚F鹗荚希步反应在其晃豢死ㄌ堑”位引入不同侧链,得到瞿勘晷禄衔铩以患谆烀顾匚F鹗荚希獬一位克拉定糖,然后将,.位改造成氨基甲酸酯环,最后在霍腔弦氩煌嗔矗玫个目标新化合物。本论文对红霉素的、、和蔽唤辛私峁剐奘危玫个目标新化合物。通过引入不同的侧链,以便增强与新靶点的亲和力,从而产生抗耐药菌活性;同时通过改变分子极性从而增强药物的穿透力,以便扩大抗菌谱。因此,我们相信在不久的将来一定有抗耐药菌活性更强、抗菌谱更广的大环内酯化合物关键词:大环内酯类抗生素;酮内酯;酰内酯;抗菌活性;结构修饰菌活性强,而对革兰氏阴性菌的抗菌活性弱,这主要与药物对细菌细胞膜的穿透下:问世。凰妒垦宦畚
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第一章前言作用机制世纪抗生素药物发展业绩辉煌。年代初开始使用青霉素,之后迅速发现氨基糖苷、大环内酯等一大批重要抗生素,使有效治疗各种细菌感染成为可能,为保障人类健康、延年益寿做出了卓越贡献。但是,随着抗生素的广泛应用,特别是持续、不当使用,在临床上出现了严重的耐药问题,其直接后果是严重影响临床疗效,甚至治疗失败。大环内酯抗生素在临床治疗上具有重要的地位,以红霉素为代表的第一代和软组织感染方面发挥了重要作用。但是,细菌的耐药性仍然是困扰第一代和第二代大环内酯抗生素的主要问题。监测资料显示,肺炎链球菌对红霉素、阿奇霉素值得注意的是肺炎链球菌对大环内酯抗生素的耐药率已超过青霉素。随着人类对大环内酯类抗生素的研究深入,抗菌活性强大和抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素将会不断出现,必将在抗感染方面发挥巨大作用。大环内酯抗生素在抗耐药菌方面的突出表现已引起世界医药界的极大关注,成为抗感染领域的研究热点。.蠡纺邗サ目咕大还内酯类抗生素与林可酰胺和链阳菌素目咕葡嗤ǔ3莆4素