文档介绍：山东大学
硕士学位论文
抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性
研究
姓名:宋林晨
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:马淑涛
20090524
抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究摘要专业:药物化学研究生:宋林晨导师:马淑涛教授大环内酯类抗生素在临床上应用广泛,主要用于呼吸道感染和皮肤软组织感染的治疗。但是,随着抗生素的广泛使用,尤其是滥用,许多细菌对大环内抗菌机制研究表明:大环内酯抗生素的作用靶点位于腔耐ǖ赖某基化转移酶,可对屑谆佣贾孪妇鶰湍鸵R虼耍酯抗生素的产生了耐药性,这给临床治疗带来了极大困难。因此,开发新的抗耐药菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。口处,紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时,会堵塞肽通道,抑制细菌蛋白质的合成,从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性,其主要机制为靶点修饰:耐药菌携带的虮泶锸被岵基于新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素,是解决细菌耐药性的一条重要途径。针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷,以细菌核糖体腔暮塑账嵛5诙械悖杓坪铣尚滦涂鼓鸵┚蠡纺邗タ股兀员憬饩瞿药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想,本论文选择具有强大抗菌活性和优异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物,通过对”和曛恢了秎:学位论文
优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简便,收率高。好。⑼痹贑.,灰抗湍鸵┚钚粤己谩关键词:大环内酯;氨基甲酸酯;阿奇霉素;抗菌活性;结构修饰位点进行结构修饰,设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过、确椒ǎ范嘶衔锏慕峁梗⒘艘幌盗谢衔锏暮铣陕废撸本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下:姑舾芯钚裕翰糠帜勘昊衔锉硐殖鲆欢ǖ目姑舾谢峄粕咸亚蚓和肺炎链球菌活性,,但总体活性略低于对照药物。鼓鸵┚钚裕篈系列目标化合物对型耐药肺炎链球菌均表现出良好的体外抗菌活性,┚钚员群烀顾亍⑵婷顾睾克拉霉素均大于倍;盗心勘昊衔锒訫型耐药肺炎链球菌抗菌活性与对照药物相比,表现出明显的抗耐药菌趋势,其中化合物、、和的群烀顾亍⑵婷顾睾涂死顾鼐笥叮换衔顰对混和型耐药肺炎链球菌表现出抗菌活性,.畉痬咕钚员红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于倍。系列化合物抗菌活性较差,但部分化合物也表现出一定的抗耐药菌活性,为进一步结构修饰提供了依据。根据目标化合物的结构及抗菌活性,对构效关系总结如下:蠡纺邗母核是产生抗敏感菌活性的必须结构,在”位引入氨基甲酸酯侧链,可保持抗敏感菌活性;侧链长度对活性影响不显著,但随着侧链的延长,抗耐药活性有增长的趋势;当”位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,抗湍鸵┚钚粤碳酸酯环时,可保持抗敏感菌活性;当”位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时,。妻仕禝:学诼畚、
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敝储躲粒日期:里军』塑论文作者签名:褪导师签名乏娃日原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑期:
第一章前言大环内酯类抗生素概述青霉素的发现解决了细菌感染这一曾经严重威胁着人类的生存和发展的问题,因此抗感染类药物的研究开发一直是新药研发的热点。进入世纪,青霉素类、氨基糖苷、四环素类、氯霉素、大环内酯等一大批重要抗生素相继问世,细菌感染成为可能,为保障人类健康做出了卓越贡献。但是,随着抗生素的持大环内酯抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,在临床治疗上具有在治疗呼吸道感染、支原体、衣原体、肺炎及软组织感染方面发挥了重要作用:强、抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素出现,其在抗耐药菌方面的突出表现已引主要结构特征是以