文档介绍：山东大学
硕士学位论文
十五元大环内酯多药耐药外排泵抑制剂的设计合成
姓名:王二兵
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:马淑涛
20060520
Φ际η┟回芗日期卫￡日期;;原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已注明引用的内容外,本论文不包含其他个人或集体已发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件或电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑
十五元大环内酯多药耐药外排泵抑制剂的设计合成摘要研究生:王二兵指导教师:马淑涛教授专业:药物化学随着抗生素的广泛应用,感染人群的发病率和死亡率明显降低。作为对药物的应答,细菌产生了耐药性,这直接导致药物临床疗效的降低,甚至无效。因此寻找新的抗耐药菌抗生素已经成为世界亟待解决的问题。外排泵是细菌产生耐性的主要原因之一。外排泵过度表达会使药物外排增加,胞体内药物浓度下降,从而使药物的临床疗效降低或无效。不仅如此,外排泵常与其它耐药机制协同作用,产生难以克服的高度耐药性。外排泵抑制剂可以抑制耐药菌对药物的外排,恢复其对药物的敏感,提高药物的临床疗效,而且外排泵抑制剂在改善某些药物的药动学特性如提高口服药物的吸收、降低肝、肾清除率等方面也有广泛的用途。根据氨基酸序列的同源性,将外排泵分为蠹易澹渲心鸵┬〗谙赴裂家族窍妇嘁┠鸵┑闹饕M馀疟茫8锢际弦跣跃赜小甌檬荝族中最重要的外排泵之一,具有相当广泛的底物,能介导细菌对内酰胺、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、新生霉素和利福平等多种抗生素产生耐药。甌靡种萍恋墓剐Ч叵笛芯勘砻鳎钚越虾玫耐馀疟抑制剂结构中均含有两个或两个以上的氮原子,并具有双阳离子和相似的脂溶性;化合物的脂溶性降低,其毒性降低,活性也随之降低;分子结构中含胺部分是化合物抑制外排活性以及药代动力学特性的决定因素。大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染和消化道感染的治疗,临床应用非常广泛。阿奇霉素是第二代大环内酯类抗生素,克服了红霉素的酸不稳定性,并且具有组织浓度高、半衰期长、山东大学硕士学位论文
抗菌谱广等优点。研究表明:当增加分子极性和降低分子离子化程度时,可以提高大环内酯抗生素的体内抗菌活性;通过换駽一坏牟嗔葱奘我部梢进一步改善其药代动力学特性;去除位克拉定糖可以克服大环内酯分子的介导细菌耐药性。因此,以大环内酯抗生素为母核,设计合成多药耐药外排泵抑制剂具有天然优势。以为靶点,根据其介导的多药耐药机制,通过修饰大环内酯类抗生素设计合成甌馀疟靡种萍痢R约缀烀顾匚F鹗荚希ü纯曼重排于内酯环上引入一个氮原子,然后在灰氪笮⒓浴⒅苄以及离子化程度各不相同的基团,最后去除位克拉定糖以消除其诱导耐药性,合成一系列十五元大环内酯衍生物,进行定向筛选,以便发现对外排泵有抑制活性的先导化合物,从而开辟外排泵抑制剂研究的新领域。目前,人们已经清楚认识到抑制外排泵的外排作用是克服耐药性的一条重要途径,外排泵抑制剂应用前景广泛。我们相信不久的将来会有高效、低毒的外排泵抑制剂问世。关键词:多药耐药;大环内酯抗生素;外排泵抑制剂;氮杂红霉素衍生物山东大学硕士学位论文‘
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第一章前言随着抗生素和化疗药物的发展和在临床上的广泛应用,感染人群的发病率和死亡率明显降低。但是作为对药物的应答,细菌和肿瘤细胞产生了各种各样的耐药机制,其中主动外排就是主要机制之一。外排泵的过度表达使药物外排增加,胞体内药物浓度下降,临床疗效降低或无效。外排泵抑制剂可以抑制耐药细菌和肿瘤细胞对药物的外排,恢复其对药物的敏感,提高耐药细菌和肿瘤的临床治疗效果;而且在改善某些药物的药动学特性如提高口服药物的吸收,降低肝,肾清除率等方面也有广泛的用途。过去认为耐药性的产生与抗生素的结构和作用机制有关,主要是产生灭活酶或靶点修饰,并且同类结构或作用机制相似的药物产生交叉耐药性。然而随着分子生物学的发展