文档介绍：6-巯基嘌呤的代谢6,巯基嘌呤的代谢与硫嘌呤甲基转移酶的遗传多态性项目完成人:牟德海郑家概闫世平辜英杰喻凌寒项目完成单位:中国广州分析测试中心广东省化学危害应急检测技术重点实验室1、6-巯基嘌呤的代谢硝基咪唑硫嘌呤(azathiopurine)和6,巯基嘌呤(6-mercaptopurine)早在50年代就用于治疗白血病,是治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)最为广泛应用的药物之一。在ALL的标准化治疗方案中,硫嘌呤类药物是缓解后维持治疗的主要药物,同时也用于治疗肠炎、系统性红斑狼疮、风湿关节炎和抑制器官移植病[1-6]人的急性排斥。硝基咪唑硫嘌呤的生物活性依赖于其代谢产物6,巯基嘌呤。6,巯基嘌呤随后在细胞内通过合成代谢转化为一系列6,硫鸟嘌呤核苷(6-thioguaninenucleotides,TGNs)代谢产物,TGNs作为鸟嘌呤核苷的拮抗剂参入DNA和RNA分子,进而通过抑制DNA的复制和RNA的表达而发挥细胞毒作用(图和图2)。硝基咪唑巯嘌呤5-甲基-4-硝基-5-硫咪唑6,巯基嘌呤(无活性)硫嘌呤甲基转移酶黄嘌呤氧化酶(TMPT)(XO)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶甲基硫嘌呤(HGPRT)6,硫尿酸(无活性)6-硫次黄嘌呤核苷一磷酸硫嘌呤甲基转移酶(TMPT)次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶(IMPD)或鸟嘌呤核苷一磷酸合成酶(GMPS)6,甲基巯基嘌呤核苷6,硫鸟嘌呤核苷[7],巯基嘌呤的代谢380SCHSCHSCH3SCH333NNNNNPPNNNNNNNNNNNNHNH22PHOHOPCHCHCHCH2222OOOOOHOHOHOHOHOHOHOH6-methyl-thioguanosine6-methylmercaptopurine6-methyl-thioguanine6-meyhyl-thioinosinemonophosphateribosideribosidemonophosphate6,甲基巯基嘌呤核苷6,甲基硫次黄嘌呤核苷一磷酸6,甲基硫鸟嘌呤核苷一磷酸6,甲基硫鸟嘌呤核苷SHSHSHTPMTTPMTSHTPMTTPMTNNPHNNP2NNNNNNNNNNNNNHNH22PPHOHOCHCHCHCH2222OOOOOHOHOHOHOHOHOHOH6-thioguanine6-thioguanosine6-thioinosine6-mercaptopurineribonsidemonophosphatemonophosphateriboside6,巯基嘌呤核苷6,硫次黄嘌呤核苷一磷酸6,硫鸟嘌呤核苷一磷酸6,硫鸟嘌呤核苷HGPRTHGPRTSHSCHSCHSH33TPMTNNTPMTNNNNNNNNNNNNNNNHNHH22HHH6-methyl-thioguanine6-thioguanine6-mercaptopurine6-methyl-mercaptopurine6,硫鸟嘌呤6,甲基硫鸟嘌呤6,甲基巯基嘌呤6,巯基嘌呤SHXOguanaseNNNNOHH6-thioxanthine6,硫黄嘌呤XOSHNNHONNOHH6-thiouricacid6,硫尿酸[8],巯基嘌呤的代谢产物TPMT:thiopurinemethyltransferase(硫嘌呤甲基转移酶),HGPRT:hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶),XO:xanthineoxidase(黄嘌呤氧化酶),guanase:鸟嘌呤酶381在血浆和组织中硝基咪唑硫嘌呤被转化为6,巯基嘌呤和无活性的S,甲基,4,硝基,5,硫咪唑(S-methyl-4-nitro-5-thioimidazole)。6,巯基嘌呤可以通过几种酶途径进行代谢。(1)在硫嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)途径中,6,巯基嘌呤被转化为无活性的甲基硫嘌呤(methyl-thiopurine)代谢产物。(2)在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)途径,6,巯基嘌呤作为次黄嘌呤的类似物而被HGPRT作为底物转化为6,硫次黄嘌呤核苷一磷酸(6-thioinosinemonophosphate,TIMP)。随后TIMP在次黄嘌呤核苷一磷酸脱氢酶(inosinemonophosphatedehydrogenase,IMPD)和鸟嘌呤一磷酸合成酶(guaninemonophosphatesynthetase,GMPS)作用下被转化为硫鸟嘌呤核苷一磷酸(thioguanosin