文档介绍：第二军医大学
博士学位论文
新型三唑类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究
姓名:何秋琴
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:刘超美
20070501
化合物索弓分子结构体外活性体内活性化合物—甆—.狽.
学位论文作者签考::阹月签字日期:,、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手
躵摘要针对现有氮唑类药物存在的抗菌谱窄和耐药严重两大主要问题,设计合成了相应的两大类目标化合物,分别为新型广谱三唑类抗真菌化合物和新型抗耐药三唑类抗真菌化合物。在设计第一大类目标化合物时,我们将氟康唑分子中的一个三唑环换成了一条含有哌嗪环的长侧链。共设计合成得到了个目标化合物,其中个化合物未见文献报道。结果显示大部分化合物显示有高效广谱的抗真菌活性。在设计第二大类目标化合物时,我们将现有氮唑类药物分子中的卤代苯环换成叔丁基,共合成得到了瞿勘昊衔铮谢衔锞醇南妆ǖ馈=峁允居个化合物对自念珠菌敏感株和耐药株均显示有较好的活性。最后研究了目标化合物与娜嵝苑肿佣越佑。关键词:氮唑类药物;叔丁基;广谱;耐药;设计;合成;抗真菌活性;分子对接;:;;ぁ;.鑜痭痶.;籄
新型广谱三唑类抗真菌化合物的设计、合成及活性研究等构建了薰烟曲霉菌羊毛甾醇兹ゼ谆窤摘要一、近年来,随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用,腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展,以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速流行,白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病,严重威胁着人类的生命健康。目前,临床上用于治疗深部真菌感染的药物较少,主要有两性霉素图父龅唑类药物如氟康唑和伊曲康唑等,但它们都存在一定的缺陷。两性霉素亩性较大,氮唑类药物存在抗菌谱窄绕涫欠颠蚨匝糖咕负跷扌、耐药严重两大主要问题。因此,临床上迫切需要新一代广谱、高效、低毒、抗耐药的抗真菌药物。本课题针对现有的氮唑类药物存在的两大主要问题,设计合成相应的抗真菌化合物。氟康唑由于其安全稳定、药代动力学性质理想、水溶性好,而被作为治疗念珠菌和新生隐球菌感染的首选药物,但与伊曲康唑相比,它的抗菌谱较窄,尤其是对曲霉菌几乎无效,而薰烟曲霉菌感染是免疫缺陷患者死亡的主要原因。的三维结构模型。研究发现,有两个活性通道,分别为饬礁鐾ǖ阑ハ啻怪薄MüD庀钟幸┪镉階亩越幽P发现,伊曲康唑的长侧链伸入到靶酶的ǖ溃⑶艺醭げ嗔从胪ǖ中的氨基酸残基以疏水相互作用,而氟康唑的短侧链则伸入到靶酶的通道。他们与靶酶作用模式的不同,从而导致他们对薰烟曲霉菌活性的强弱。我们根据的活性位点,将氟康唑分子中的一个三唑环替换为含有哌嗪环的长侧链,设计了三类新型三唑类衍生物,期望目标化合物在保留氟康唑优点的同时,能扩大抗菌谱,特别是提高对薰烟曲霉菌的活性。以氯’,揭彝:,一三氮唑为起始原料,在碱性条件下缩合后,与硫叶立德试剂作用发生环氧化,得到关键中间体环氧化物,再将环氧化物与各种侧链开环得到目标化合物;或将环氧化物与无水哌嗪开环后得到的单取代哌嗪与各种卤代物缩合得到目标化合物。共设计合成了个目标化合物,其中个化合物未见文献报道。
綬、甅分ぁ2握彰拦伊俅彩笛槭冶曜嘉被新型抗耐药三唑类抗真菌化合物的设计、合成及活性研究二、提出的标准化抗真菌敏感性试验方法,对所合成的目标化合物进行体外抗真菌活性测试。共选择了终婢J笛榫辏直鹗牵喊啄钪榫鶤、新生隐球菌朋旧、热带念珠菌、近平滑念珠菌、红色毛癣菌、紧密着色真菌、薰烟曲霉菌和羊毛样小孢子菌。抑菌结果表明,将氟康唑分子中的一个三唑环替换成一条较直较长的侧链后所得到的目标化合物显示有广谱高效抗真菌活性,目标化合物除了对白念珠菌、新生隐球菌有优秀的活性外,对薰烟曲霉菌也有较好的活性,并且部分化合物对薰烟曲霉菌的活性与伊曲康唑相当。其中,我们着重研究了目标化合物的体外及体内活性。在研究化舍物的体外活性时,我们选择了种真菌为实验菌株,分别是:白念珠菌、热带念珠菌、克鲁氏念珠菌、新生隐球菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、红色毛癣菌、裴氏着