文档介绍：浙江大学环境与资源学院
博士学位论文
两种典型手性农药内分泌干扰效应的对映体选择性研究
姓名:王鲁梅
申请学位级别:博士
专业:环境科学
指导教师:刘维屏
20080601
摘要选取两种比较典型的手性农药——持久性有机污染物的重要成员瓺及一农业生产、家居生活中手性农药的广泛使用,使其不可避免地进入到环境系统、野生动植物以及人体中。手性农药的各对映体在生物过程中存在着较大的差异性,故表现出不同的生态毒性。手性农药的使用与环境安全已成为一个全球关注的新问题。目前环境领域关于手性农药的研究,大多集中于环境命运、急性水生毒性等方面的对映体选择性,但在内分泌干扰方面的研究,少之又少。因此,我们种目前广泛使用的拟除虫菊酯杀虫剂联苯菊酯为对象,在不同的体内和体外模型中研究了它们类雌激素效应的对映体选择性差异。在此基础上,进一步对琾瓺内分泌干扰效应的对映体选择性差异所造成的对人乳腺肿瘤和人类胎盘发生过程的影响的对映体选择性进行了研究,以探讨手性化合物的内分泌干扰效应可能导致的对人类健康影响的对映体选择性差异及其机理。在将这两种手性农药成功拆分得到对映体纯样品的基础上,我们主要研究了以下四部分内容:∮么萍に匾览敌偷娜巳橄侔㎝.⑹凳庇ü舛縋确椒ǎ兰了籇雌激素效应的对映体选择性。研究结果显示:。我们的研究结果表明,的类雌激素效应具有明显的对映体选择性,’.褼护’.睦啻萍に匦вτ刖涞拇萍に厥芴榈的信号通路有关。延醒芯勘砻骰肪炒萍に乩嗷衔镉肴橄侔┑姆⑸⒎⒄褂幸欢ǖ恼相关性,而省瓺是一种典型的环境雌激素物质。在评价了瓺类雌激素效应的对映体选择性的基础上,我们首次对瓺对乳腺肿瘤影响的对映体选择性进行了研究。在人乳腺癌细胞系体外模型中,通过细胞间黏孓琾
等赡表达。泼上效应均表现窭一致的对映体选择性,帮澹’对滋养分子表达的上调和细胞阚黏附性降低有关。同对灭.㈠.籇对细胞催亿驻基虻谋泶铮姻#祝甇鲤挠盏夹вβ哂盘邢允境鲆恢滦裕葱模澹畂’.哪诜置谇判вψ苁歉哂附分析实验、觳庥肴橄僦琢銮秩蟆じ健⒃鲋诚喙氐腗...、等分子的表达情况,来初步探索瓺影响乳腺肿瘤发展的对映体选择性及其机理。研究结果显艽俳橄侔┫,疍。此外,细胞增殖的加快是肿瘤发展的一个明显特征,我们的结果显示瓺的外消旋体及其对映体皆能够上调端粒酶尽瓺∥’.馐荄妒’.杂程宥匀橄侔┫赴鲋秤跋斓目赡芑碇弧结合我们前面的研究结果,我们认为籇雌激素效应的对映体选择性差异,可能是造成悦晗侔┯跋炀哂醒≡裥缘囊桓鲋饕T肌死嗵ヅ谭⑸淌钦H焉锏闹匾I肀U稀6ヅ痰姆⑸且桓受多种激素及其它因素精细调节的过程。目前关于环境雌激素是否能够干扰这一过程的研究非常有限。我们泼人绒毛膜癌甘┫滴Q芯磕P停ü联免疫实验舛ㄔ型7置诹考皅检测与人胎盘发生过程相关的、、.癎等分子的表达情况,来探讨手性环境污染物炉’。枵对人类生殖健康影响的对映体选择性及机理。结果照示:瓺可以诱导绒毛膜癌细胞系的孕酮激素分泌以及孕酮受体表达、。以上、赜趏,的研究结果表明,琾睦啻萍に匦应其有明显昀对映体选择性,焉且这种选择性在不同组织死嗳橄佟⑷死嗵娶甇’。因此,在研究手性化合物雌激素效应的对映体选择性的同时,更要关注由此带来的健康风险评价中的一系列与人类健康栩关酶问题。裎V梗赜谀诜置诟扇判вΨ矫娴亩杂程逖≡裥缘难芯炕揪窒于省瓺及其类似物。已有的研究结果显示,目前广泛使用的拟除虫菊酯类杀虫刹,具有潜在的沟分泌干扰效应,但在对映体水平上尚未觅任何相关报道。示:琾
#。.刺激细胞增殖是穑铮瓸因此,我们选用当前广泛使用的拟除虫菊酯杀虫剂联苯菊酯为对象,来研究手性农药在拟雌激素效应及体肉吸收方委的对映体差异性。以细胞系作为体外实验的模型,以及水生脊椎动物日本青鳐鱼作为体内实验模型的研究结果显示,.较的倍,—的丁4送猓谌毡痉蚜塾愕母卧嗉疤蕹肝脏的整个鱼体中,皆可以观察载显著的对映体选择幢吸收,。我国作为农药生产和使用的大国,手性农药的使用量占%以上,而且这一比例还在不断增长。同时,农药作为环境内分泌干扰物已弓鸸惴旱墓刈ⅰ我们的研究结果再次说明,评价手性农药的环境安全性时,在考虑其急性毒性的同时、更要充分考虑其慢性生态毒性缒诜置诟扇的对映体选择性,及由此造成的对人类健康负面影响的对映体选择性差异。关键谰:手性农药;对映体选择性;内分泌干抗