文档介绍：内蒙古医学院
硕士学位论文
核苷类抗乙肝病毒药物的设计合成和研究
姓名:王海波
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:刘乐乐;乌恩
20070501
缈辍卧虏内蒙古医学院学位论文原创性声明圣嗽砌游日王学位论文版权使用授权书》叼、甓嘣日郑重声明:本人所呈交的学位论文是在导师指导下,独立进行研究所取得的研究成果。除文中特别加以标注引用的内容外,本论文内容不包含其他个人或集体已经公开发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人学位论文与资料若有不实,愿意承担一切相关的法律责任。论文作者签名本人完全了解学院有关保留、使用学位论文的规定,同意学院保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。学院享有发表、复制、查阅、借阅及申请专利等权利。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时本人保证:毕业后发表、使用学位论文以及结合学位论文研究课题再撰写的文章,作者署名单位一律为内蒙古医学院。指导教师签名一/
中文摘要目的核苷类化合物一和泰诺福韦具有较强的抑制乙肝病毒玎淖饔谩<贛结构新颖,药理性质独特,本课题设想以一O鹊蓟衔铮ü侠硪┪锷杓疲铣梢幌盗蠱的类似物,从而筛选出活性较强的化合物;同时本课题对的合成路线进行设计,从而得到较好的合成路线,但由于具有两个游离羟基,在体内很难被吸收,所以以其为母体进行结构修饰,合成酚酯类前药使其生物利用度提高,抗病毒能力增强。方法分别对的缓蚆一位进行结构改造,以期得到目标化合物;并对的类似物以为阳性药进行初步活性测定。结果共合成鯬耙个类似物,并利用光谱图分析方法确定他们的化学结构。结论对的唤行奘魏铣甚ダ嗲耙佣蛊渖锢枚仍龃螅共《灸芰υ銮浚籑一通过唤峁剐奘魏螅云诘玫交钚愿康目笻药物。乙型肝炎病毒核苷类化合物物活性测定关键词前药嗨
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核苷类抗乙肝病毒药物的设计合成和研究乙型肝炎病毒感染,是造成肝硬化和肝癌,最后导致死亡的主要因素之一。据统计,全球约有谝腋尾《拘撸渲兄饕7植荚谘侵蕖⒎侵藓湍咸窖蟮厍夜且肝的高发区,截至到年年底,我国慢性乙肝携带者高达两千万。由于全球的乙肝携带者甚多,因此需要寻求更多更好更具有选择性的药物。当今,已被美国加糜临床的药物只有五种:桓扇潘兀追蚨ǎ⒌赂Nィ魈婵ㄎぃ姹确蚨ā磺潘厥亲钤缤ü拦鶩批准的抗乙肝病毒药物,它可以直接的抑制病毒复制,但其疗效较差,只使—%病例获得有效应答【浚亮抗蠡嵋鸶弊饔萌纾阂恍流感症状、体重减轻、沮丧和血细胞减少等症状】。桓扇潘赜捎诮系偷闹斡省⒀现氐副反应及昂贵的价格费用限制其广泛应用。目前,临床上常用的核苷类抗乙肝病毒药物,拉米夫定尽管能够迅速降低病毒载量,但是清除残留病毒的过程相当缓慢,需要长期给药,从而产生耐药性,用药旰蟮姆⑸矢叽ィ纱艘⒏窝椎募毙苑⒆鞯严重后果【俊6魈婵ㄎな墙闲碌目笻药物,其治疗效果较好,到目前为止还没有对鸵┑谋ǖ馈L婷追蚨ǜ崭毡慌加糜诹俅玻剐杞徊降难芯俊核苷酸类似物由于本身具有磷酸基在细胞毋需磷酸化,因此与拉米夫定没有交叉耐药性,而且自身不易产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯最近已在欧美获准上市。但是,阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性,而且与拉米夫定相似,阿德福韦酯治疗在停药后会出现乙肝病毒复制的反跳,造成乙肝的复发。因此,耐药和复发已经成为制约乙肝治疗有效性的两个关键因素。泰诺福韦,是阿德福韦的一个类似物,具有与阿德福韦相似的化学结构,但发现泰诺福韦具有较强的抗病毒活性,并且未发现有肾毒性;另外有人报道,以为母体,将其恍奘巫龀煞吁サ男问剑梢钥朔吹男挛祯<柞很难在血液中检测浓度的缺点,基于颐且舶裀龀煞吁サ男问剑馕=一步的临床研究奠定基础。根据抗卸Ⅳ药物研究的成功经验,通过联合用药能够有效克服抗药性涌觳毒的彻底清除,防止复发。尽管乙肝感染率高达膌啾叮怯肟笻药物相
蘯参倍,为阿德福韦的—倍;但是,它对簟等其它逆转录病毒没有直鍪直匿堂堕塑圭堑塞生堂焦迨塞比,临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。因此,迫切需要研究和开发具有新的结构特点和作用机理的抗乙肝病毒药物。是新结构类型的核苷酸类的抗乙肝病毒新药。在化学结构上,与目前已知的核苷类抗乙肝病毒药物不同,分子除了对糖基结构进行改造外,在核苷碱基母核的晃1搅蚧〈辉谝├硌灾噬螹~脖硐殖鲇肫渌笽物不同的特性,它对哂懈叨妊≡裥缘囊种谱饔茫逋饣钚愿叽锢追蚨ǖ作用‘】,显示出独特的药理学性质,钥估追蚨ǖ腍耐药株也有抑制作用】,服有效,而且对肝脏具有高度选择性的分布们,在期临床试验中显示出较好的抗病毒疗效和临床安全性【埃允玖擞杖说挠τ们熬癧鉴于结构新颖,药理性质独特,本课题设想以为先导化合物,通过合理药物设计,对其唤薪峁垢脑欤铣闪嚼嗄勘昊衔铮τ玫贝┪镅究中的早期药代动力学和发现毒理学