文档介绍：LDL受体介导的血浆低密度脂蛋白胆固醇的内吞范丽娟,李仲*细胞通过细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLreceptor,LDLR)介导的内吞从血液中摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白,这是体内清除血浆中胆固醇的最主要方式。当细胞表面的LDLR出现功能缺陷时,可以导致高胆固醇血症,继而引起动脉粥样硬化、冠心病和中风等严重疾1 血浆中的脂蛋白在人类和其他脊椎动物的血液中,由于脂肪包括甘油三酯、胆固醇等都不溶或微溶于水,故其在血液中是以脂蛋白的形式运输的。脂蛋白,顾名思义,是由脂质与蛋白质组成,它们之间是通过疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白一般都是以不溶于水的甘油三酯(TG)和胆固醇酯(CE)为核心,表面覆盖有极性的磷脂、胆固醇和少量蛋白质,它们的亲水基团暴露在表面,故具有亲水性[1]。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为四类:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低病。密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL),其中LDL是富含胆固醇水平最高的脂蛋白[2]。脂蛋白中的蛋白质被称为载脂蛋白(Apo),不同脂蛋白含不同的载脂蛋白,如表1所示。图1 LDLR介导的血浆中LDL脂蛋白内吞的模型LDL是一种球形颗粒的脂蛋白,其直径为19~25nm,核心是1500个胆固醇酯,外面由800个磷脂和500个未酯化的胆固醇分子包裹,最外层有一个相对分子质量为514000的载脂蛋白B-100(ApoB-100)[3-5],LDL是血浆中主要的胆固醇转运脂蛋白。在血浆中大约70%的LDL是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用进入各组织细胞所清除,其余由清道夫受体摄取、氧化,以及由周围组织进行非受体介导途径所摄取[9]。由此可见,LDLR介导的LDL内吞途径对于调节血浆总胆固醇浓度及胆固醇的体内平衡起关键性作用[10]。在血浆中LDL水平的升高已经被证明是冠状动脉疾病和其他动脉粥样硬化疾病的一个普遍的危险因素[11-13]。清除LDL主要通过肝脏的LDLR介导的内吞过程,LDL受体的功能缺陷是引起家族性高胆固醇血症和冠状动脉疾病最主要的原因之一。3 低密度脂蛋白受体介导的血浆中低密度脂蛋白胆固醇的内吞在发现LDLR后,Brown和Goldstein进一步提出了由LDLR介导的LDL细胞内吞的过程以及相关的机制[10,33],这种由LDLR介导LDL内吞的代谢过程称为LDL受体途径(LDLreceptorpathway),该途径依赖于LDLR介导的细胞膜内吞作用完成。如图一所示,当血浆中出现LDL颗粒,LDLR可与LDL的ApoB-100结合形成LDL-受体复合物,出现在有被小窝(coatedpit),之后深陷的有被小窝脱离质膜形成有被小泡(coatedvesicles)进入细胞。有被小泡的外被很快解聚,形成的无被小泡与胞内体(endo-some)融合,从而引起LDL与其受体分离。LDL受体回到质膜上进行下一次循环再利用,而LDL被传送给溶酶体(Lysosome),在溶酶体中LDL上的蛋白质被降解,胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂肪酸,游离胆固醇被释放进入胞浆,用于细胞膜的装配或进入其他代谢途径[10]。在此过程如果配体异常或受体异常,就会引起血浆胆固醇水平异常,从而引起动脉粥样硬化等心血管疾病。4 低密度脂蛋白受体转录水平的表达调控LDLR广泛分布于肝脏和其它组织,它的