文档介绍：山东大学
博士学位论文
蛋白质分子进化及其与分子内相互作用的关系
姓名:解彬彬
申请学位级别:博士
专业:微生物学
指导教师:张玉忠
20090531
问题,我们提出了一种仅使用蛋白质序列信息来预测的新方法—中文摘要根据进化相关性预测蛋白质相互作用面化和分子内相互作用关系的研究,对于揭示蛋白质结构与功能的关系,以及蛋白蛋白质的进化和分子内相互作用紧密联系。一方面,蛋白质在进化过程中似乎倾向于保持一些关键相互作用,相关突变即属于这种情况。另一方面,蛋白质的进化又必须通过改变分子内的相互作用来实现。对蛋白质分子进质的分子进化的机理,都具有十分重要的理论意义。本论文从以下四个方面研究蛋白质的分子进化和分子内相互作用的关系。在过去的十多年里,已有大量研究工作致力于预测蛋白之间的相互作用,产生了许多新的预测方法。预测蛋白质相互作用大致分为两步。第一步是预测存在相互作用的蛋白对,第二步是预测相互作用蛋白对之间的相互作用面琁。但是目前蛋白质相互作用面的预测都需要事先已知蛋白质的三维结构,如果没有结构信息,目前的方法仅能够预测到相关的位点对。针对这一目前普遍认为,如果在蛋白质相互作用面上的一个位点发生突变,那么相互作用面的另一侧则需产生互补的突变,以维持相互作用。因此,蛋白质相互作用面的两侧在进化上会呈现出相关性,因而具有结构相似的进化树。基于这一点,我们开发了一个基于序列的、通过比较分析进化树来预测相互作用面的方法。首先,将存在相互作用的两个亚基家族的序列比对好,并使得两个家族具有相同的序列数和序列顺序。然后,各使用一个长度适中的窗口在两个亚基家族序列上进行滑动,给出两个家族亚基的多个序列片断。在进一步计算每个序列片断的距离矩阵后,估算两个亚基之间的所有可能的成对片断对应的距离矩阵之间的相关系数。最后,通过设定一个阈值,选择相关系数大于阈值的成对片断作为可能的相互作用面。首先,我们使用丝氨酸蛋白酶枯草杆菌素为分子内相互作用面预测的例子,以捕光色素蛋白藻蓝蛋白,Q腔湎嗷プ饔面预测的例子,介绍了法预测相互作用面的步骤。之后,我们详细分析山东大学博士学位论文
的新方法āǘ个家族蛋白质分子内相互作用面预测改进现有的蛋白质进化相关性分析方法互作用面预测的精确度为叮S胍驯ǖ赖姆椒ㄏ啾龋谙嗤跫拢了窗口长度选择、序列选择、阈值选择等多项因素对预测结果的影响,找到了较为优化的参数。在此基础上,我们使用法预测了个家族蛋白或复合物的相互作用面。对分子内相互作用面预测的精确度是匝腔湎方法在个家族中预测到了更多的相互作用位点对,并且在其中的黾易逯可以比其他方法多预测超过%的位点对,显示了此方法的优越性,同时也表明此方法可以推广到其他家族的研究中去。由于此方法仅需要氨基酸序列信息,因此,尤其适用于那些尚未获得三维结构的蛋白家族。对于那些已有部分结构信息的家族,可以通过整合已知结构信息提高预测的精确度。即使对那些完全已知三维结构的蛋白,此方法也可以用于分析在结构中相互接触的作用面两侧在进化上相关性的高低。综上,本论文出了一种仅使用进化信息蛄行畔预测蛋白质相互作用面的精确度为.,对鲅腔湎嗷プ饔妹嬖げ獾木范任..S已经报道的方法相比,在个蛋白家族的预测中超过了其他方法,并且在其中的黾易逯锌梢员绕渌椒ǘ嘣げヒ陨系奈坏愣浴4送猓菊系统讨论了不同参数条件对预测结果的影响。法是第一种不依赖蛋白质三维结构预测相互作用面的方法,因此对尚未解析三维结构的蛋白尤其有用。虽然计算两个蛋白质进化树的线性相关系数矗的方法已广泛地用于蛋白质的进化分析和蛋白质相互作用的预测中,但是由于此相关系数的计算在很大程度上受序列共同进化历史的影响ǔ9餐肥沟孟喙叵凳洗,使得仅靠相关系数数值本身无法有效判断两个蛋白之间是否存在相互作用。本研究的目的就是为相关系数法开发一种统计方法,用以判断两个蛋白之间是否存在相互作用。在本研究中,我们提出了一个基于P湍D獠哂刑囟ń沸列的方法。通过此方法,我们可以产生多套与拟分析蛋白序列具有相同辽俑度相似返男蛄小Mü治稣庑┠D獠男蛄兄湎喙叵凳姆植迹山东大学博士学位论文Ⅱ
现亚基相互作用面进化中相互关联洌,鲅腔显虿可以获得在相同进化历史下条件下,随机、独立进化获得拟分析蛋白之间相关系数的概率,即尸值。若敌如,我们可以推测两个蛋白在进化过程中很可能存在相互作用。我们构建了的腔诤闲蛄械牧诮邮髯魑R际鳎D獠套融合序列,并计算了各模拟树与引导树之间的相似性。总体上,模拟树与引导树具有很高的相似性,相关系数为士。各模拟树之间的相关系数为士。上述结果表明此模拟方法得到的模拟序列与原始序列具有相似进化历史,因此可以用于下一步的导扑恪ヌ迥谘腔溆泻艽蟮南嗷プ饔妹妫菹喙赝槐涞幕舅枷耄作用面之间应该具有协同进化的关系。我们计算了两个亚基作用面之间的相关系数,为,模拟序列的相