文档介绍：天津医科大学
博士学位论文
用于逆转肿瘤多药耐药的纳米药物载体的研究
姓名:吴静
申请学位级别:博士
专业:临床医学;肿瘤学
指导教师:张宁
2012-05
中文摘要研究目的和内容:研究方法:肿瘤多药耐药,是肿瘤化疗失败和患者死亡的一个主要原因。利用纳米载体携载化疗药物的纳米技术是逆转肿瘤囊幌钐索性研究。本论文第一部分探讨敏感普鲁兰多糖纳米粒携载阿霉素后,在逆转乳腺癌耐药细胞/嘁┠鸵┬灾械淖饔眉捌湎喙鼗啤近年来,氧化石墨烯作为一种药物输送的载体引起人们广泛的重视。本论文第二部分探讨氧化石墨烯携载阿霉素后,在逆转乳腺癌耐药细胞/多药耐药性中的作用及其相关作用机制。本论文第三部分就检测了氧化石墨烯的遗传毒性,并通过基因芯片技术进一步探讨其分子机制,评价将其用作药物载体的可行性。通过尿刊酸疏水改性合成普鲁兰多糖衍生物,再通过自乳化技术制备敏感普鲁兰多糖纳米粒,高效包载阿霉素后检测其释药行为。运用笛榧觳庠匾〢.纳米粒对和/南胞毒性作用。运用流式细胞技术检测和/赴囊┪锷取量。运用激光共聚焦技术检测阿霉素在两种细胞内的分布情况。以氧化石墨烯作为载体,负载模拟药物阿霉素,并检测其释药行为。┪锷闳×俊T擞眉光共聚焦技术检测阿霉素在两种细胞内的分布情况。运用免疫荧光技术探讨瓽孀V琢龆嘁┠鸵┑淖饔没啤采用微核实验检测氧化石墨烯的遗传毒性。通过颓碇堑缬炯觳庋化石墨烯与基因组南嗷プ饔眉捌涠訢复制的影响。运用基因芯片技术,探讨氧化石墨烯产生遗传毒性的分子机制。通过笛楹土魇细胞技术检测氧化石墨烯对人乳腺癌细胞甅的毒性作用及其对天津医科大学博士学位论文细胞周期的影响。
结果:结论:关键词:多药耐药纳米载体普鲁兰多糖氧化石墨烯阿霉素遗传毒性尿刊酸与普鲁兰多糖成功以酯键偶联;甎匾┠,尤其是/。,且主要分布在胞核内。瓽晒χ票福珹的释放具有显著的敏感性。/赴訟的摄取量。瓽灾黾恿薃在/赴诘男罨曳植荚诎四凇氧化石墨烯对小鼠骨髓嗜多染红细胞有诱变作用,导致染色体损伤和断裂。趸┛梢杂牖蜃镈发生相互作用,影响母粗啤趸└谋淞讼赴幕虮泶锲祝秆〕隽瞬钜毂泶锏幕颍婕跋赴周期、翻译控制、鹕恕⑾赴蛲觥⑾赴坏榷喔鲂藕磐贰趸┰诮系团ǘ仁倍訫..赴挥忻飨缘南赴拘宰饔茫而在较高浓度时显著抑制了细胞的生长和存活。趸┰诮系团ǘ仁钡贾铝薙期康募跎伲种屏薉的合成速率,而在较高浓度时导致了/。逆转机制是通过内吞途径携载药物进入细胞,。逆转机制是通过胞吞和被动扩散两种途径携载药物进入细胞,逃逸了甮氖侗鸷屯馀抛饔谩氧化石墨烯具有浓度依赖性的遗传毒性,其产生机制涉及多个信号通路,作为药物载体的应用需进行深入研究。天津医科大学博士学位论文
/,—....
,疉瓽瓼琫瑆⑽鰉瓽珹
狹/疉瑃/瑃劲筇琣仃珼,,瓵篽.:·,
蚥缩略语/符号说明棒琣多药耐药糖蛋白阿霉素氧化石墨烯胎牛血清聚合酶链反应多聚甲醛乙二胺四乙酸磷酸缓冲盐溶液二甲基亚砜普鲁兰多糖碘化丙啶尿刊酸欢装被拎甆’一二环己基碳二亚胺原子力显微镜核磁共振氢谱噻唑蓝磷酸甘油醛脱氢酶..
一、肿瘤多药耐药捌浞⑸研究现状、成果刖吾随着人们物质文化水平逐步提高,生活精神压力增大,肿瘤成为了一种常见疾病,恶性肿瘤更是严重威胁了人们的健康和生命。乳腺癌是妇女当中一种常见的恶性乳腺肿瘤,在妇女恶性肿瘤中发病率达到了第唬臣剖窒允发病率达到了%至。ィ医┠昀椿褂胁欢显龆嗲仪飨蚰昵峄窒髐尽管临床上针对肿瘤的治疗已经有了不少进展,手术方法不断改进,新技术广泛开展,临床新药也不断开发,然而恶性肿瘤仍然是当今医学界尚未攻克的难关,患者死亡率仍旧很高。研究发现,肿瘤化疗失败和患者死亡的一个主要原因】就是肿瘤多药耐药,的发生。据美国癌症协会估计,%以上肿瘤患者均死于不同程度的耐药。多药耐药是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物后,不仅对此种化疗药物产生耐药,而且对其他结构和功能不同的多种化疗药物亦产生交叉耐药性【浚且恢侄捞氐墓闫啄鸵┫窒蟆T缭年与状畏⑾职籽2∠赴鸓椭泄厥蠓蜗赴訟抗药性,同时对结构、作用机理不同的抗肿瘤药物鏥、及也产生交叉抗药性。多药耐药的形成机制相当复杂,目前发现以下龌蚨喔龌聘谋洌琢细胞就会产生耐药性:赴に缴系囊┪镒T嘶蛏闳≌习药物的活