文档介绍：大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比,大容量注射剂的特点在于体积大,导致: (1) 发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重; (2) 降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高; (3) 厂房面积大且高,维持厂房洁净度的难度大、成本高; (4) 生产设备体积大且固定,需要在线清洁和消毒灭菌; (5) 工艺管路和在线清洁消毒管路并存,连接复杂,发生污染和交叉污染的风险大; (6) 大规模地处理物料和包装材料,生产周期较长,发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。 GMP 的很多基本要求,以及对无菌制剂的特殊要求,对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图(略) (一) 原料称重在D 级区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。称量器具的量程应适用。同一批产品使用的多种原料应集中存放。应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。(二) 配制 1 .浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中, 以吸附分子量较大的杂质,如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点: ①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去; ②容易污染洁净区和空调净化系统。从风险一利益角度,更合理的配制工艺是一步配制。 2 .一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺, 而采用不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺, 如粗品溶解后加活性炭处理后结晶, 使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施, 能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核,保证原辅料按要求加入。(三) 过滤大容量注射剂通常采用孔径为 O. 22 微米的弹筒式终端过滤器,并配合使用适当的预过滤器, 截留溶液中的微粒和微生物。应在使用前后对终端过滤器进行完整性试验, 如发泡点试验, 以确保过滤效果。也有采用两个串联的 0. 22 微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破损的风险。(四) 灌封 1 .洗瓶和洗塞洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗, 以去除瓶内外壁的各种污染物。精洗多采用多道注射用水喷射淋洗,以彻底去除污染物。应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗, 必要时加入一定量的甲基硅油进行硅化。硅化的目的是防止胶塞粘连, 并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动。但硅化后的胶塞可能向药液释放微量硅油,并吸附在玻璃瓶壁上造成挂壁现象,虽然对使用者无害,但容易引起输液瓶未洗干净的误解。经清洗的胶塞如不立刻使用应灭菌。应采用纯蒸汽,以过度杀灭程序进行灭菌。对胶塞的灭菌有两种形式:在洗塞机内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌。①在线灭菌使用具备在线灭菌的洗塞机时, 可采用在线灭菌。该类洗塞机与纯蒸汽连接。胶塞清洗完成后, 通入纯蒸汽的同时, 装置胶塞的篮筐继续转动, 保证胶塞均匀受热。经过度杀灭程序后, 用经 微米除菌过滤的空气将胶塞吹干