文档介绍：博士学位论又中国科学技术大学于药物选择性传输的研究智能响应性聚磷酸酯纳米凝胶用作者姓名:学科专业:导师姓名:完成时间:熊梦华高分子化学与物理王均教授二蝗甓露巳
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一导师签名。塾兹开口保密!D中国科学技术大学学位论文原创性声明中国科学技术大学学位论文授权使用声明本人声明所墨交的学位论文,是本人在导师指导下进行磷究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含任何他人融经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名:作为申请学位的条件之一,学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权,即:学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印传和电子版,允许论文被查阅和借阅,可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容楣一致。保密的学位论文在解密艨也遵守此规定。签字日期:
摘要将药物选择性输送到病灶部位是纳米药物发展的核心目标和关键挑战,该策略可在提高药物的选择性秘生物利用度的阕时,降低药物毒副作耀。然恧,设计和制备智能响应性高分子材料以及构建对特殊病变组织微环境响应的选择性药物输送体系面临巨大挑战。本论文我们提出了使用病变部位特殊微环境作为选择性药物释放的刺激因子。首先发展了臂优先的方法通过一步开环聚合得到以聚乙二醇为外壳、聚磷酸酯为交联内核的纳米凝胶,该纳米凝胶可被细菌分泌的磷酸酶或磷脂酶降解,实现细菌响应性药物释放;进而利用该合成方法获得了多功能仡聚磷酸酯孩交联纳米凝胶,具有甘露糖化的聚乙二醇外壳,能靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位富集,并实现细菌响应性药物释放;进一步发展了选择性输送抗生素到细菌感染部位的三层结构纳米凝胶,使药物选择性在分泌脂肪酶的细菌感染部位释放药物,基于此,通过构建人造的细菌在肿瘤富集的微环境,使用对该入造微环境河Φ哪擅卓帕W魑?怪琢鲆┪锏输送载体,实现了抗癌药物的选择性输送,显著提高了肿瘤的治疗效果,降低了毒副作用。本论文昀研究蠹容和主要结论如下:⑼ü徊娇;肪酆戏椒ê铣闪艘跃垡叶嘉1邸⒕哿姿狨ズ私涣5哪擅啄胶,即以聚乙二醇为大分子引发剂引发双环磷酸酯单体醮镣椋,乙撑磷酸酯开环聚合。该纳米凝胶具有核壳结构,具有良好的生物相容性,能方便有效的负载亲水药物阿霉素。当不存在土姿狨ッ甘保湟┪锏氖头欧常缓慢,但在土姿狨ッ附到饩哿姿狨ツ诤俗饔孟乱┪锸头琶飨约涌欤允该纳米凝胶具备作为药物载体应用于土姿狨ッ该舾行愿┑那绷Α⒎⒄沽艘恢侄芯舾械亩喙α茨擅啄海媚擅啄阂愿事短抢械木垡叶醇为臀、聚磷酸酯为交联内核,能靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位富集,并实现细菌响应性药物释放。利用金黄色葡萄球菌鹌暇作为模型细菌、万古霉素作为模式抗生素对纳米凝胶的药物释放性能进行评价。结果显示,当甲氧珏林耐药的金葡菌嬖谑保擅啄涸∈彼负跬耆放所有包载的药物,并显著抑制金葡菌纳ぁ@冒呗碛愀腥灸P停我们证明甘露糖化纳米凝胶更有效靶向巨噬细胞,并随着巨噬细胞的迁移募集到细菌感染部位,使药物更多在细菌感染部健富集,并在感染部位实现药物的细菌响应性释放,从而杀死细菌。这种技术可用于输送一系列抗生索用于细菌感染性疾病的治疗,提供了~种安全的、有效的和普适的方法。⒎⒄沽艘恢纸ǹ股匮≡裥允渌土严妇腥静课坏娜憬峁沟哪擅啄骸该三层结构纳米凝胶以两亲性聚合物聚乙二醇.>奂耗邗ノ4蠓肿右⒓烈
关键词:选择性药物输送、纳米凝胶、万古霉素、阿霉素、聚磷酸酯、细菌发双环磷酸酯单体醮焱椋,页帕姿狨ゾ酆希且跃垡叶嘉M饪恰交联聚磷酸酯为内核、细菌脂肪酶敏感的聚已内酯V屑洳愕娜憬构纳米凝胶。在水溶液中该纳米凝胶的屑渎潘酰纬梢徊闶杷旅艿分子壤,在纳米颗粒到达细菌感染部位前阻碍药物分子的释放;丽当该纳米凝胶感应到脂肪酶或脂肪酶分泌的细菌后,肿忧奖恢久附到獾贾乱┪锟速释放,从而杀死细菌。利用金葡菌作为模型细菌、万古霉素作为模式抗生素,我们证明在金葡菌存在下纳米凝胶在匦∈斌技负跬耆头捧臧氐囊┪铮显著抑制细菌的生长。这种技术可用于选择性输送一系列抗生素用于治疗脂肪酶分泌细菌引起的感染性疾病,为治疗细菌感染疾病提供了一种新的、安全、有效移普适的方法。⑻岢霾⒎⒄沽私ǹ拱┮┪镅≡裥允渌偷街琢鲎橹男虏呗裕沟靡┪镅≡性在肿瘤组织释放,从而选择性杀死肿瘤细胞,不影响正常组织。通过人为构建一细菌富集的肿瘤微环境,并使用上述细菌脂肪酶敏感的三层结构纳米凝胶作为抗癌药物的输送体系,实现了药物选择性在分泌男旨肪酶的细菌富集的肿瘤部位释放药物,而在正常组织环境下基本没有药物的释放。首先通过尾经脉注射脂肪酶分泌的减毒细菌,使细菌选择性在肿瘤部位富集而在正常组织中被快速清除,人为构