文档介绍：移植背景
移植面临的主要问题
品
急性排斥发生率高
慢性排斥无有效治疗手段
移植物半寿期没有提高
带功能肾患者死亡率高
患者的生活质量差
对新型免疫抑制剂的期望
高效
低毒
药
骁悉 Cellcept
(化学名:吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil)
无肝,肾毒性的新一代基础免疫抑制剂
体现每一例移植的价值
主要内容
品
药代动力学
高选择性的作用机理
临床疗效
耐受性
药物经济学
结论
基本成份和化学结构
品
O OH
CH3
OCH3
CH3
骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物,
而非核苷类似物,不会造成染色体断裂等副作用。
Resource: Franklin and Cook, 1969; Verham et al 1987: Carr et al, 1993
药代动力学
代谢,分布和排泄
品
水解
葡萄糖醛
MPA
MPAG
脱脂
酸转移酶
吗替麦
麦考酚酸
酚化葡萄
考酚酯
糖苷糖
MF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA,经过肠胃和
肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下,代谢为无活性的MAG
Resource: Bullingham R et
药代动力学
代谢,分布和排泄
品
骁悉口服生物利用度高达94%,吸收完全,个体差异
无须监测血药浓度
肠肝再循环岀现两个血药浓度高峰,第一个出现在
口服后2小时,第二次出现在6-12小时
排泄主要通过肾脏,尿中87%以无活性MPAG形式排出,
而MPA<1%,肾功能不全患者没有MPA积聚现象,移植
后DGF患者无须调整剂量
肝功能不全患者,MPA的药代动力学特性不受影响,无
须调整剂量
Resource: Lee et al. 1990; Sweeney et al. 1972; Lintrup et al 1972
高特异性的作用机理
皮质类固醇激素
原提呈细胞
供体HA
作用位点
品
2PxⅡ2受体T辅助细跑
骁悉作用于
CSAFK50GⅡ2
IL-5IL-6
淋巴细胞激
活后的后期
B细胞
反应,使细
胞停留在细
由 CellCept阻断
胞分裂周期
T辅助细胞
细胞毒T细胞
的S期,阻
断分化,高
由 CellCept阻断
由 CellCept阻断
细胞(组鸦
选择性抑制T
克隆增殖
克隆增殖
由 Cellcept
B淋巴细胞增
殖
CD)(cD)(cDs(
人从人
免疫反应的激活和扩增细胞免疫
体液免疫
高特异性的作用机理
骁悉的作用途径
品
骁悉( Cellcept e口服后迅速水解为
有免疫抑制活性的麦考酚酸(MPA)
ribose-5p+ATP
bose-5p+ATP
PRPP
PRPP
Synthetase
synthetase
Guanine
PRPP\
GMP
GMP
DNA RNA
DNA RNA
淋巴细胞
其他体细胞
作用机制
特异性抑制T,B淋巴细胞
品
高效,选择性,非竞争性,可逆性抑制 I IMPDH,从而
特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的
T,B淋巴细胞的增殖。
同时,骁悉对于 IMPDH|型异构体酶有5倍于|型酶的
亲和力,而|型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达
和上调,其他细胞内主要表达MPH型异构酶,因此
对活化的淋巴细胞有较高的特异性。
Sintchak et al., Immunopharmacology47, 163-184