文档介绍：移植背景
移植面临的主要问题:
急性排斥发生率高
慢性排斥无有效治疗手段
移植物半寿期没有提高
带功能肾患者死亡率高
患者的生活质量差
对新型免疫抑制剂的期望:
高效
低毒
骁悉 CellCept
(化学名:吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil)
无肝,肾毒性的新一代基础免疫抑制剂
体现每一例移植的价值
主要内容
药代动力学
高选择性的作用机理
临床疗效
耐受性
药物经济学
结论
基本成份和化学结构
Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993
骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物,
而非核苷类似物,不会造成染色体断裂等副作用。
O
O
OH
CH3
OCH3
CH3
O
O
N
O
药代动力学
代谢,分布和排泄
吗替麦考酚酯
MMF
MPA
麦考酚酸
MPAG
酚化葡萄糖苷糖
水解
脱脂
葡萄糖醛
酸转移酶
MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA, 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下,代谢为无活性的MPAG
Resource: Bullingham R et
药代动力学
代谢,分布和排泄
骁悉口服生物利用度高达94%,吸收完全,个体差异
小,无须监测血药浓度
肠肝再循环出现两个血药浓度高峰,第一个出现在
口服后2小时,第二次出现在6-12小时
排泄主要通过肾脏,尿中87%以无活性MPAG形式排出,
而MPA<1%,肾功能不全患者没有MPA积聚现象,移植
后DGF患者无须调整剂量
肝功能不全患者,MPA的药代动力学特性不受影响,无
须调整剂量
Resource:Lee et ;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972
骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应,使细胞停留在细胞分裂周期的S 期,阻断分化,高选择性抑制T,B淋巴细胞增殖。
高特异性的作用机理
作用位点
CD4
CD4
皮质类固醇激素
供体 HLA
IL-1
IL-2受体
IL-2
IL-2
IL-2
IL-4,IL-5,IL-6
IL-2受体
IL-2受体
克隆增殖
克隆增殖
克隆增殖
抗体生成
补体激活
免疫反应的激活和扩增
细胞免疫
体液免疫
肾脏
CsA/FK506
CsA/FK506
Zenapax
Zenapax
Zenapax
由 CellCept 阻断
由 CellCept 阻断
抗原提呈细胞
B细胞
B细胞
由 CellCept 阻断
由 CellCept 阻断
CD8
CD8
T辅助细胞
CD4
细胞毒 T 细胞
CD8
B 细胞
T辅助细胞
CD4
骁悉的作用途径
高特异性的作用机理
骁悉(CellCept )口服后迅速水解为
有免疫抑制活性的麦考酚酸(MPA)
R
ribose-5p+ATP
ribose-5p+ATP
GMP
GMP
de nove
de nove
PRPP
IMP
PRPP
IMP
DNA RNA
DNA RNA
MPA
MPA
IMPDH
IMPDH
PRPP
Synthetase
PRPP
Synthetase
Guanine
Salvage
HGPRTase
经典合成途径
经典合成途径
补救合成途径
R
淋巴细胞
其他体细胞
高效,选择性,非竞争性,可逆性抑制IMPDH,从而
特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的
T,B淋巴细胞的增殖。
同时,骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的
亲和力,而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达
和上调,其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶,因此
对活化的淋巴细胞有较高的特异性。
作用机制
高特异性抑制T,B淋巴细胞
Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184