文档介绍：抗 HIV 药物非临床药效学研究技术指导原则

二〇〇六年十一月
目录
一、概述………………………………………………………………2
二、一般原则…………………………………………………………3
三、主要研究内容……………………………………………………3
1. 体外药效学研究…………………………………………………3
2. 体内药效学研究…………………………………………………5
3、作用机理研究……………………………………………………6
4、耐药性研究………………………………………………………6
四、结语…………………………………………………………………7
五、参考文献……………………………………………………………7
六、著者…………………………………………………………………8
附录一、抗 HIV 药物非临床药效学研究的一般方法…………………9
附录二、耐药性研究的相关问题……………………………………14
附录三、名词解释……………………………………………………15
一、概述
艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired
immunodeficiency syndrome,AIDS),它是由艾滋病病毒,即“人
类免疫缺陷病毒”(Human immunodeficiency virus,HIV)感染而
导致的一种传染性疾病。
HIV在分类学上属于逆转录病毒科(Retroviridae)、慢病毒属
(Lentivirus)、灵长类慢病毒群(Primate lentivirus group)。HIV
分为二型:HIV-1 和HIV-2。HIV-1 为全球性流行,HIV-2 主要流行于
非洲少数国家。HIV-1 较HIV-2 有更强的传播和致病能力。由于目前
的研究和治疗经验主要针对HIV-1,本指导原则主要涉及抗HIV-1 的
+
药物。根据目前的认识,HIV感染人体的靶细胞是免疫系统的CD4 淋巴
细胞,HIV的复制过程分为融合进入、基因逆转录、基因整合、基因
表达、病毒组装及释放等阶段,抗HIV药物研究的靶点主要针对上述
几个阶段。
本指导原则介绍了抗 HIV 药物非临床药效学研究的一般原则和
主要内容,还收载了抗 HIV 体内外药效学研究的一般方法等,供研发
者参考。本指导原则主要涉及抗 HIV 的化学药物,不包括中药、生物
制品、预防用药和免疫调节剂等。
本指导原则根据目前的认知提出一些观点和建议,旨在引导和推
动我国该类药物非临床药效学研究与评价的发展,并帮助研发者理解
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对临床试验和/或临床应用有重要意义的数据,并非强制性要求。研
发者可根据品种的具体特点和基础研究情况,采用其他适宜的方法,
但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
二、一般原则
1、不同的抗 HIV 药物作用机制不同,各有特点,可根据具体情
况确定药效学研究的内容和顺序。
2、体外药效学研究是阐明药物具有抗 HIV 作用的基础,是抗 HIV
药物研究与评价的基本内容。
3、体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临
床试验有重要的参考价值。
4、应阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段,在此基础上
鼓励进行深入的作用机制研究。
5、HIV 具有高度的变异性,极易产生耐药性。耐药性研究有助
于确定药物的临床适用范围,鼓励进行该项研究。
6、联合用药的体外药效学研究对抗 HIV 药物的临床应用配伍有
一定的提示作用,可视具体情况考虑进行此项研究。
三、主要研究内容
1、体外药效学研究
HIV 可以在体外细胞培养系统完成复制周期。在进行临床试验前,
应对药物和/或其主要代谢产物进行可定量的体外抗病毒活性研究,
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以证明药物的抗病毒效果,从而支持药物进入临床试验。体外抗病毒
活性研究得到的剂量-效应关系可以指导临床试验剂量的选择。由于
HIV 具有高度的变异性,体外抗病毒活性研究应使用具有代表性的
HIV 毒株,特别是应在原代人外周血单个核细胞(Peripheral blood
mononuclear cells,PBMC)/HIV 临床分离株培养系统中验证其抗 HIV
活性。
体外药效学试验需要首先确定一个没有细胞毒性的药物浓度,以
便在细胞培养模型上区分药物的抗病毒活性和药物导致的细胞死亡。
应在药物浓度逐渐增加的情况下使用定量试验测定 HIV 复制的情况
并与没有药物存在的情况进行比较。治疗指数(Therapeutic index,
TI)是评价药物体外抗 H