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发布日期 20051114
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识
作者李瑾翡
部门
正文内容
审评三部李瑾翡
摘要:本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势,提出了对抗真菌新药适应症定位的看法,总结了抗真
菌药物临床前药效学研究与评价的要点。
关键词:抗真菌药物、药效学
近20年来,随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗
药物的广泛使用,真菌感染的发生率正逐年上升,特别是深部真菌感染率急剧增加,对抗真菌药物的需求
越来越高。
抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段:20世纪30年代末,从微生物发酵代谢产物中分离得到灰
黄霉素,第一个被发现并被用于临床;1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用;1960年两性霉素B被用
于临床;1981年酮康唑口服制剂在美国上市,第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验;1990-1992年氟
康唑和伊曲康唑开始在美国使用;1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药;1995-1996年上市了
第2个烯丙胺类药物特比萘芬,以及两性霉素B脂质体制剂。
抗真菌药物的作用机制可分为3种:一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物,包括酮康唑等唑
类药物、多烯类抗生素两性霉素等,以及烯丙胺类药物特比萘芬等;二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌
药物,如棘白菌素类药物,以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等;三是作用于核酸合成的抗真菌
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药物,如5-氟胞嘧啶等。
随着临床上抗真菌药物的大量使用,真菌的耐药性也迅速发展,逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益
严峻的问题,加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌,是目前迫切需要解决的现实问题。在
新药研发时,可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物,如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁
的药物(如棘球白素类),通过在细胞膜外发挥作用,药物流出泵对其耐药性影响不大,有利于解决耐药
问题。而在药物剂型的选择上,因目前临床上仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物,如
果新型抗真菌药物研发中,临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点,则应首先考虑开发系统给
药剂型,并首选用于深部真菌感染的治疗。
审评中发现,一些申请人将新研制的抗真菌药首先定位于局部外用制剂,并拟用于皮肤浅部真菌感染,
从真菌耐药性和临床需求的角度考虑,此种情况在立题上存在一定的不合理性。对于深部感染真菌有效的
药物,建议首选开发全身给药剂型,以避免由于耐药性的产生而导致开发用于深部真菌感染药物的难度增
加,或由于交叉耐药造成现有抗深部感染药物的有效性下降。
为了进一步提高抗真菌药物综合评价的质量和效率,结合抗真菌新药药理毒理审评的实践,对抗真菌药
物药效学研究与评价的要点总结如下:
一、体外抗菌试验:
1 试验菌株的选择:应根据所试药物的抗菌作用特点和适应症选择不同菌