文档介绍：第二章药物的化学结构 与药代动力学
第一节引言
药物与机体的相互作用
1、机体对药物的作用
(药代动力学研究内容)
2、药物对机体的作用
(药效学研究内容)
对药物进行物理和化学处置
以整体分子和宏观性质为依据
药物与靶标(target或非靶标(off-target)分子间的相互作用。由分子中特定的原子或基团即微观结构决定。
机体是个比较稳定的系统,对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性。
药物对机体的作用,因药物分子的化学结构不同,甚至是微小的变化,可引起不同的生物活性。
结构-药代过程——一定的规律
Ariens:“为改变药代动力学性质而进行的分子改造,具有很大的自由度,药物的分布主要取决于化合物的整体性质,如分配系数和极性等,而药物和受体的相互作用,通常需要有特定的立体特征和电荷分布。”
药物的属性
理想的药物
* 特异的药效学
*良好的物化性质、合理的药代动力学
* 尽可能低的不良反应
有效性
可控性
安全性
这些取决于药物的化学结构,诸多属性凝集于化学结构之中
药物的化学结构——药代动力学性质的关系——对药物分子设计有重要意义
第二节药物的作用过程
给药
剂型的崩解和
有效成分溶解
可供吸收药物
生物利用度
吸收
与蛋白结合药物
游离药物
产生药理效应
的作用部位
引起不良反应
的作用部位
治疗效果
刺激
毒副作用
刺激
失活产物
活性化合物
转运形式
代谢失活
代谢活化
组织结合
排泄
药剂相
药代动力相
药效相
药物在体内的主要过程
一、药剂相(pharmaceutical phase)
决定用药效率。
决定因素:适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量
生物等效性问题(同一种药物,改变赋形剂或制剂工艺,精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同,都会改变药物分散和吸收)
二、药代动力相(ic phase)
包括药物吸收入血液、组织和器官分布、血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等(ADME)。
药物进入机体后,吸收入血液的药量和速率——固有特征
药物的化学结构决定ADME等各环节。
三、药效相(pharmacodynamic phase)
考察药物对机体的作用,更受关注。
药物在作用部位与生物靶点发生相互作用,通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化,导致宏观上可以观测的效应(治疗效果/不良反应)。
对三个时相同时研究,最大限度的获得特异性药效、适宜的药代,尽可能低的不良反应
三者属于不同学科,研究处理的内容和解决的问题不同
药物的化学结构与药代动力学的关系——药物化学的重要组成。
第三节药代动力学及其参数
药代动力学:用动力学原理和方法研究药物在体内的ADME等过程速率变化的科学,并用科学模型定量地表述和预测这些过程。
研究内容:
药物剂量与药理效应的相互关系;
病理过程和正常状态之间对药物吸收和处置的区别;
药物制剂对生物利用度的影响。
通过建立的数学模型,表征药物浓度与时间的关系和其他有关参数,提示药物的化学结构与ADME的关系,指导药物分子设计、药物剂型设计,并指导临床用药方案。
参数:
(1)表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) :给药剂量与血液中初始浓度(C0)的关系
Vd = 剂量/ C0 单位:L/kg
表观分布容积大,体内存留时间长,清除慢。