文档介绍：第二军医大学
硕士学位论文
双苯吡喃酮衍生物的设计、合成及其生物活性研究
姓名:罗剑飞
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:吴秋业
20120529
摘要关键词:双苯吡喃酮;抗肿瘤;设计;合成;从从天然产物中寻找生物活性先导化合物进而创制新药仍然是公认的有效途径之一,对已知结构的天然产物或药物进行结构修饰或改造是创新药物研究的一个重要途径。双苯吡哺酮类化合物在自然界中广泛存在于植物和微生物中,药理活性非常广泛,如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病等,所以对双苯吡喃酮类化合物的衍生化研究具有潜在的价值。这类化合物都具有双苯吡喃酮的基本平面结构,本课题通过在宦露的酚羟基上引入不同的取代基,设计并合成目标化合物个,,所有化合物未见文献报道。恶性肿瘤是威胁人类健康的一大顽疾。研究报道双苯吡喃酮类化合物可以作为有效的度爰梁屯仄艘旃姑敢种萍粒鸬揭种浦琢鲈鲋档淖饔谩M,.三唑环具有很好的理化性质,是药物设计中一个常用的药效基团,很多新型抗肿瘤化合物结构中具有三唑基团。根据药物设计拼合原理,本课题组已经设计并合成了一系列具有肿瘤增殖抑制作用的双苯吡喃酮类化合物,其中化合物珹.,虯。具有较好的抑制活性。在此工作的基础上,设计了两类类和双苯吡喃酮衍生物,并考察其肿瘤增殖抑制作用。本课题实验通过瓹酰化、环合和脱甲基三步得到一位酚羟基裸露的双苯吡喃酮母核。母核与不同的溴苄反应,得到嗷衔铮荒负擞脘灞卜从Γ玫焦丶屑体炔丙醚,然后在五水硫酸铜及抗坏血酸钠的催化下,炔丙醚与叠氮化钠和溴苄发生从Φ肗嗷衔铩4朔从哂惺章屎茫从ν耆ê颓蜓≡裥院玫奶氐恪药理部分采用ǎ馐阅勘昊衔锒訩赴小鼠黑色素瘤细胞烁伟┫赴的体外抑制作用。双苯吡喃酮衍生物的设计、合成及其生物活性研究
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缩略词表:吡啶椅ǘ胤簍三重峰夯灰篸二氯甲烷二甲基甲砜篸二甲基甲酰胺氘代氯仿篗籽趸酌电子轰击电喷雾质谱舜殴舱薄层层析双苯吡喃酮衍生物的设计、合成及其生物活性研究:狹篍簄:篋:篢.
一刖昌天然产物抗肿瘤研究进展双苯吡喃酮类天然产物生物活性研究进展⒖寡趸饔一些从中药中提取的天然活性物质,如生物碱、多糖、皂苷等能有效地抑制肿瘤细胞生长。大量研究发现,生物碱具有显著的抗肿瘤功效,如紫杉醇、喜树碱类、长春碱类早已广泛应用于临床,且疗效显著。天然产物在肿瘤治疗方面是非常有希望的,但也面临不少困难,有待进一步研究的问题主要包括:天然产物抑制肿瘤细胞生长或诱导其凋亡多来源于体外实验,但体内实验情况相当复杂,有很多尚不统一。如有些天然产物有可直接杀瘤作用;有些天然产物需要通过体内代谢以后才能发挥杀瘤作用;有些则影响机体免疫系统和内分泌系统,进而通过激素或者细胞因子产生发挥抑制肿瘤的作用。因此,运用现代药理分析方法加大体内水平的研究,将给具有抗肿瘤作用的天然产物的研究和开发带来广阔的前景。其次,有关天然产物抗肿瘤的分子机制究尚不够全面。例如天然产物始动作用环节、与细胞表面受体的关系、与相应受体有关的下游信号转导过程等,都有待深入研究。加强天然产物在肿瘤综合治疗中的全面疗效研究,如增加患者对放、化疗的敏感性并同时减轻放、化疗过程中的毒副作用。这些对于天然产物的研究从实验室走向临床有积极的意义。双苯吡喃酮类化合物是从植物和微生物中分离得到的一类具有活性的天然产物。其母核骨架结构如图1讲⑦拎@嗷衔镏掷喾倍啵菽负松系取代基种类和位置的不同,有很多种不同的药理活性,如抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种活性【。下面是几种发现的较为重要的生理活性。图ū竭拎9羌第二军医大学硕士学位论文■9ひ
⒖怪琢鲎饔含有酚羟基的双苯吡喃酮化合物可以作为金属螯合剂、自由基清除剂以及防止脂质过氧化。这些作用使其在临床上用于保肝、抗炎及癌症的预防上。芒果苷是一种四羟基双苯吡喃酮的碳糖苷衔,图也是一种天然抗氧化剂‘,目前已应用在抗肿瘤药物阿霉素中,消除氧自由基,减少阿霉素对人体心脏的毒副作用。化合物和对单胺氧化酶有竞争性抑制作用,且显示了可逆的、时间依赖的活性。图寡趸饔玫乃ū竭拎@嗷衔黄华艺等【垦芯糠⑾郑⒐漳芟灾种迫烁伟┫,并能诱导肝癌细胞凋亡,阻滞细胞周期于/冢鼓苊飨越档透伟┐⒐站哂幸欢ǖ恼对由甤介导的细胞粘附和细胞信号的干预作用。低剂量芒果苷组痥甦。┫赴け泶锩飨裕偈或个别赴胞浆有轻微表达,说明低剂量芒果苷具有稳定上述细胞粘附和信号分子的正常表达和功能的作用,表明芒果苷是一个具有针对介导的细胞粘附和信号转到的潜在先导物质。彭志刚闱等研究了芒果苷对白血病细胞端粒酶活性及其细胞周期的影响,结果表明,经芒果苷作用后,细胞端粒酶活性下降,随药物浓度增