文档介绍：摘要
理论预测值与实验值的次序比较有些差别。这种差异性有助于我们预测突变位
点所处的局部环境,区分不同突变位点上产生抗性的分子机制是否相同,进而
发现可能存在的新的抗性机制。这种基于配体与受体突变之间的定量
相关分析方法可以较为准确地帮助我们理解靶酶结构的变化对除草剂的敏感
性,同时帮助我们预测靶酶作用过程中蛋白质残基的构象变化。利用这种方法,
通过对生物活性小分子的以及靶酶定点突变研究,能够较为准确地预测
生物活性小分子与靶酶的相互作用的关键点。这种研究方法首次将基于配体的
结果用于研究受体突变后的抗性问题,为研究抗性问题指出了一种新
思路和新策略。
经典研究建立在分子的化学结构决定其性质及活性这一信仰上。如
果我们问什么决定分子的化学结构呢分子的电子结构所以说,更接近化
学本质的应该是分子的电子结构决定分子的性质。理论计算是目前描述分
子电子结构较为快速、精确的方法。考虑到计算的精确性、非主观性及利
于自动化、规模化计算等特点,基于的研究应该是有发展前途的分
子间相互作用研究的方法。在研究中,我们使用交换相关泛
函和基组,在软件中对个磺酞脉化合物进行了量
化计算,主要涉及到几何结构优化、频率计算、布居分析、分子不同电子云密
度等势面所包围的体积计算等方面。从量化计算结果中为每个化合物得到个
量化描述符,这其中包括我们自己提出的一种局域化的取代基电子云密度体积
参数。经过大量的模拟退火的变量选择之后,得到一个高质量的
方程,其中各个参数的物理意义明确。该研究中我们从电子结构层
次上找出了磺酞服化合物与酶相互作用过程中的关键元素,进一步理解
了其相互作用机理。同时所定义的直接表征空间体积效应的量化描述符也得到
成功应用,弥补了量子化学参数应用于分析中被公认的“不能直接表征
空间体积效应”缺陷。
在研究中,我们从最新报道的拟南芥催化亚基与磺酸服除草剂
复合物的晶体结构出发,以磺酞脉分子为中心选取离其人距离的所有残基构
成研究体系,在模拟中对离其人人这一壳层中的残基加上微弱
的约束力。通过模拟和后期分析处理,包括热力学稳定性、结构稳定
性、原子波动性、氢键、结合自由能以及结合自由能的分解,我们发现
突变体与磺酸脉结合时,其复合物构象与野生型复合物晶体结构的构象有一定
摘要
差别,同时其稳定性要稍微降低一些。突变后特定残基与磺酞脉分子脉
桥上的碳基原子和磺酞基上的原子的氢键相互作用都会减弱。通过最终得
到的结合自由能的比较,我们发现磺酞脉分子与突变酶结合减弱是产生抗性的
一个主要原因,但它们之间并不是那种“两者相乘为一常数”的最简单的反比
关系,应该还存在其它更为复杂的调节因素。我们认为由于抑制剂的有效结合
程度不一样,所造成周围的局部构象变化也就会存在一定差异,而除了抑制剂
本身紧密结合可以造成底物通道封堵效应以外,酶上的局部构象变化也可以造
成底物通道本身发生变化而改变封堵效应的程度,这种构象变化可能就是那个
复杂的调节因素。目前还没有文献报道磺酞脉除草剂与体系上的研
究,本文的研究为该体系上的首例研究。
在类似物的研究中,通过直接分析分子的静电势、
和,再结合得到的方程,我们找出一些
与核糖体相互作用过程中可能存在分子形状、电子性质、氢键作用等关键因素,
为理解其作用机制和指导进一步的结构改造奠定了一定的理论基础。通过对娃
儿藤碱与起始组装序列中起重要作用的碱基进行分子对接研究,
得到了其相互结合时可能的作用模型,为推测娃儿藤碱表现出高的抗病
毒活性的作用机理提供一定的理论基础。
关键词乙酸基酸合成酶,磺酞脉类除草剂,除草剂抗性,稀疏霉素类似物,
娃儿藤碱,三维定量构效关系,基于密度泛函理论计算的定量构效关
系,分子动力学模拟,分子对接
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符号说明
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三维定量构效关系
乙酞轻基酸合成酶
乙酞乳酸合成酶
计算机辅助药物设计成
计算机辅助药物发现
磺隆
比较分子场分析
比较分子相似性指数分析
密度泛函理论
黄素腺喋吟二核昔酸
哈特里一福克方法
留一法交叉验证
基于机理的药物设计
分子动力学
甲磺隆
最佳主成分数
偏最小二乘
丙酸氧化酶
定量构效关系