文档介绍：中国协和医科大学
博士学位论文
肿瘤多药耐药机制及抗耐药肿瘤新药的研究
姓名:谭耀红
申请学位级别:博士
专业:分子药理学
指导教师:杨纯正
摘要肿瘤严重威胁人类健康,成为继心脑血管疾病后我国第二大疾病。每年,我国因肿瘤死亡的患者约有蛉耍甲芩劳鲈虻ィ药性的产生是肿瘤患者死亡的主要原因之一,据统计%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药有关。肿瘤耐药普遍存在,是公司上市不久的抗肿瘤药,对慢性粒细胞白血病有较好的疗效,但研究发现慢粒患者中已经出现了耐药,因此研究开发抗耐药肿瘤新药已是当务之急。本文首先对抗耐药肿瘤新药一奶迥谔逋饣钚约捌浠进行研究,⒑土俅灿τ么蛳禄。涣硗饫胏等技术筛选出几个可能的耐药相关新基因,为瓶床耐药肿瘤的诊断和治疗提供新靶点。鼓鸵┲琢鲂乱㏄.钚院突频难芯鉴于当归龙荟丸有效治疗慢性粒细胞性白血病,本研究所从中分离出其有效成分为青黛,本实验室以青黛的活性组分靛玉红为模板。设计合成了几类新型化合物,并将其中具有较高活性和较低毒性的一种化合物命名为一1臼笛槎訮体内、体外抗肿瘤活性及其作用机制进行了研究。用ú舛≒体外抗肿瘤谱,发现一梢种贫嘀人肿瘤细胞的生长,介于./洹8M怀龅氖牵琍一匀四鸵┲,,抑瘤率分别为.%.。利用流式细胞仪、等多种方法来分析一淖饔没疲现一ü种艭贾翿幕钚允艿揭种疲皇头臙,而与一系列具有特殊序列的基因启动予区鏲—结合的跎伲贾肿瘤细胞被阻滞在期,也就是说Ⅱ一ü跋熘芷诘姆植挤⒒涌肿瘤作用,导致肿瘤细胞凋亡。以上实验结果证明:.且恢钟行У中田椭镁娌┦垦锌砩ヒ德畚
抗耐药肿瘤新药,具有较高的开发价值和应用前景,同时也提示我们期阻滞剂有可能成为一类对耐药肿瘤有效的抗肿瘤新药,而细胞周期蛋白,如,可能成为抗肿瘤药物,尤其是抗耐药肿瘤药物的靶点。分析多药耐药相关新基因,为克服肿瘤耐药性提供靶点我们用阿霉素訩赴辛顺て谟盏迹秆』竦昧艘个具有典型硇偷南赴闗疉。为了发现参与/鸵机制的相关新基因,了解多药耐药可能的新的分子机制,我们选用含有个基因的对/赴鹠辛朔治觥M过比较来源于、/赴膍⑾謘、、蚇瓾等龌蛟贙疉中表达明显增高。⑾郑齀酝猓渌个基因的结果与的结果基本相符。其中—瓷窬咳L重链蛋白,是神经丝的组成成分之一。利用反义寡核苷酸技术同时抑制—停簃螅鸵┫赴诎⒚顾氐呐ǘ让飨陨撸陡哂趍匆核酸的效果,┠鸵┑墓叵当疚纳惺舻一次,有可能成为肿瘤耐药相关新基因。另一个基因最初是作为耐药蛋白被发现的,但与耐药的关系一直不明确。通过观察例颊遱谋泶铮⑾諥患者基因的表达明显高于正常人.,临床耐药组阳性率显著高于非临床耐药组.,而阳性患者率明显低于阴性患者.,这说明与临床耐药相关;利用反义寡核苷酸技术抑制可提高耐药细胞内ǘ龋玸H朊舾兄琢鱿赴梢细胞赌鸵徊剿得鱯胫琢瞿鸵┑南喙匦浴R虼耍琋狧和有望成为耐药肿瘤诊断和治疗的新靶点。关键词氧化吲哚衍生物;多药耐药::;中啊鸵娇拼笱Р┦垦芯荷弦德畚胑一;
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前言目前在全世界多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤┲病人达颍路⒉±万,而我国每年肿瘤死亡人数约有颍路⒉例约有万,.%,癌症琢成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。在肿瘤化疗中,肿瘤细胞的多药耐药是一个主要障碍。统计表明,每年死亡的肿瘤患者中,属内在性耐药肿瘤的占%,获得性耐药肿瘤约占%,从某种意义上说,%以上肿瘤患者的死亡都与肿瘤耐药性有关。因此,克服肿瘤,尤其是肿瘤耐药是急需解决的问题。肿瘤耐药根据其耐药特点可分为原药耐药和多药耐药酱类:前者只对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产主交叉耐药性;多药耐药则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性,同时对其他结构无关,作用机理亦各异的药物也产生交叉耐药性,这是一种独特的广谱耐药现象,是导致肿瘤化疗失败的最主要原因。目前克服肿瘤耐药性的途径主要有7⒅琢瞿鸵┠孀<粒基因治疗和免疫治疗;固逯瘟疲7⒖鼓鸵┲琢龅男》肿踊合物。在过去的年中各国学者利用体外耐药细胞系筛选出许多化合物具有逆转肿瘤饔茫庑┪镏手饕0ǜ评胱油ǖ雷柚图维拉帕米、尼古地平⒏频鞯鞍三氟拉嗪⒒钒乩、抗心率失常药岫。量煽ㄒ、抗疟药、激素类药窖胺、┮┪锼淙唤峁苟嘌化,但具有与┪锵嗨频幕Ы峁固氐悖芄挥隡药物竞争性