文档介绍：第十五章
抗帕金森病和治疗老年性痴呆药
第一节抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agitants)是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上,随着社会老龄化,呈上升趋势。
原发性(帕金森病):病因尚未阐明。
继发性(帕金森综合征):抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
主要症状: 静止性震颤
肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、
姿势与步态)。
严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活
不能自理,甚至卧床不起。
病因学说: 多巴胺(DA)学说(公认)
兴奋性神经毒性学说
氧自由基学说
线粒体功能障碍学说
病变部位及发病机制
基底神经节黑质纹状体DA能神
经元变性坏死
DA(5—HT、 GABA)
维持机体正常运动功能
锥体外系
相互调节、动态平衡→
DA↓ Ach↑锥体外系反应(震颤麻痹)
DA↑ Ach ↓不自主运动,手足徐动症、舞蹈病
Ach(包括组胺能神经)
(—)
(+)
根据以上发病机制,提出PD治疗思路
增强中枢DA神经功能
阻断中枢胆碱受体
除此以外,应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。
治疗帕金森病
研究进展
1、外因:近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
2、内因变化:正常时,脑内CA递质(DA、NA等),代谢产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除,随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦,导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性:PD病人长期大量应用左旋多巴,脑内DA增加。
MPTP
MPP+(神经毒性) 致DA神经变性坏死
且用这种物质复制灵长类动物(猴)的震颤麻痹病理模型。
MAO-B
DA
O2-,·OH 加重震颤麻痹症状
MAO-B
·
·
新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说,导致神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PD病变进程;在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。
一、左旋多巴及其增效剂
左旋多巴(L-dopa)
药理作用与机制左旋多巴对大多数
PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为
显著,用药后患者感觉良好,抑制和淡漠
症状改善,能关心周围环境,思维清晰敏
捷,听觉口语学习能力明显改善,生活质
量明显提高。
特点
①奏效慢,用药2~3周后才出现体征的改
善,1~6个月后获得最大疗效。
②对轻症及年轻患者疗效好,对重症及
年老患者疗效差。
机制
L-dopa属DA的前体药,本身无药理活性,在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA的不足,提高中枢DA神经功能,抑制胆碱能神经功能,产生抗震颤麻痹的作用。
体内过程口服后主要在小肠经主动转
运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%,
99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反
应的主要原因。因此,提出与外周多巴脱
羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应,
还可减少左旋多巴的用量。