文档介绍：第七章环境有害因素的致癌作用环境有害因素别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一,因为:①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高,发癌年龄年轻化;②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因;③发现环境化学污染和某些物理有害因素(如紫外线)与肿瘤发病率密切相关。WHO指出,人类癌症90%与环境因素有关,其中主要是化学因素。第一节基本概念致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarci-nogen)。在毒理学中,“癌”的概念广泛,包括上皮的恶性变(癌),也包括间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物,而且,良性肿瘤有恶变的可能。随着体细胞突变致癌研究深入,提出了癌基因(oncogene)致癌的概念,即携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。在最早提出这个中文名词时,许多人认为并不准确,称“癌相关基因”更合适。不过现在这个概念已被大家接受,因此,本教材亦称作“癌基因”。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列,称为原癌基因(proto-oncogene,c-onc)。在正常细胞中c-onc的表达并不引起恶性变,其表达受到严密控制,并似乎对机体的生长和发育具有作用。随着相关研究报告的增多,“癌基因”和“原癌基因”这两个名词区分并不严格。随着对癌基因研究的深入,发现肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外,还涉及另一类基因,即肿瘤抑制基因(ene或onco-ene),或称抗癌基因(antioncogene),肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达,只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变,即癌基因和肿瘤抑制基因的改变。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因(Rb-1)。还有一些基因,如P53(现在文献中也写作“P53”)也可能是肿瘤抑制基因。值得注意的是P53如发生突变,则成为癌基因并具有使细胞获得无限生长的能力,与src有互补作用。第二节致癌物的分类化学致癌物种类繁多,因此分类方法也各异。根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为直接致癌物和间接致癌物。有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活性,称为直接致癌物(directactingcarcinogen);而大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性,称为间接致癌物(indirectactingcarcinogen),在其活化前称为前致癌物(procarcinogen),经过代谢活化后的产物称为终致癌物(ultimatecarcinogen),在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物(proximatecarcinogen)。国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学物分为四类:1类,对人致癌性证据充分;2类,A组对人致癌性证据有限,但对动物致癌性证据充分,B组人致癌性证据有限,对动物致癌性证据也不充分;3类,现有证据未能对人类致癌性进行分级评价;4类,对人可能是非致癌物。自1981年起,Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特点提出致癌物的分类表,以后又多次修改该表。现在认为致癌物可分为三大类。1、遗传毒性致癌物大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。(1)直接致癌物其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性,能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数是合成的有机物,包括有:内酯类(如β-丙烯内酯,丙烷磺内酯和a,β-不饱和六环丙酯类);烯化环氧化物(如1,2,3,4-丁二烯环氧化物);亚胶类;硫酸类酯;芥子气和氮芥等;活性卤代烃类(如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯),其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多,致癌活性下降。除前述烷化剂外,一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂,以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性,通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。(2)间接致癌物这类致癌物往往不能在接触的局部致癌,而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有:多环或杂环芳烃[如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等];单环芳香胺(如邻甲苯胺、邻茴香胺);双环或多环芳香胺(如2-萘胺、联苯胺等);喹啉(如苯并(g)喹啉等);硝基呋喃;偶氮化合