文档介绍：紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
紫杉醇(taxol)是天然植物的产物。1963年,首先从太平洋西岸原始森林的紫杉树树皮中分离和提取,由于其来源缺乏及难溶于水的特点,临床应用进展缓慢。1979年,发现紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚的独特作用机理,而引起人们的重视[1]。1983年,美国国立癌症中心(NIC)开始了临床试验研究;1992年,美国食品药品管理局批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌。1994年,美国Bristol公司被获准将紫杉醇用于中国。紫杉醇的研究成为90年代抗肿瘤药物的热门课题。
一、紫杉醇的作用机理及代谢
紫杉醇是二萜类化合物,,熔点为213~216℃,具有高度亲脂性,不溶于水[2]。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期,使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝,阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(IL)-1、TNF-2、IL-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2,对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用[3]。
紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型[4,5]。有学者发现,紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质[6]。进入血中的紫杉醇,90%与血浆蛋白或组织蛋白结合,特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6 β-羟基紫杉醇,这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的
25%经胆管排泄和羟化代谢,48小时内,%~%的紫杉醇以原形从尿中排出[5,6]。所以,肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。
二、紫杉醇的毒副作用
(hypersensitivity reac- tion): 是早期影响紫杉醇应用的最大问题,多发生在用药的第1天,认为紫杉醇是致敏原[7]。另有报道,高敏反应并非紫杉醇本身所致,因有研究证明,其媒介为组织胺,并证实聚氧乙烯蓖麻油可引起组织胺释放。曾发生严重高敏反应者,不宜再用本药[8]。
(myelosuppression):是剂量限制毒性(DTL),为粒细胞减少,用药后3~5天开始,7~14天最低,15~21天恢复。1、3、24小时静脉滴注发生重度粒细胞减少者分别为21%、27%、72%[9]。因此,1小时或3小时静脉滴注是安全的。在紫杉醇和顺铂(DDP)联合用药时,顺序或反顺序滴注,粒细胞减少前者较后者明显,3级血小板减少为5%左右,但无出血现象,贫血与紫杉醇无关[10]。
(cardiotoxicity):最常见的是无症状心动过缓,发生率为
29%.可出现室性心动过速、房室束支传导阻滞、心肌缺血和心肌梗死,前两者与紫杉醇有关,但后两者可能是前驱用药致使心肌耗氧量增加所致[11]。4周内有心肌梗死者及治疗期间出现严重房室传导阻滞或心肌缺血者,不宜应用紫杉醇。
(neurotoxicity):剂量超过250mg/m2即可发生神经毒性,并有蓄积作用。主要表现为手套或长袜状分布的麻木、刺痛、灼痛感觉神经病;暂时性较大关节痛及肌痛[12]。症状通常在24~72小时出现,一般为1、2级。停药后症状逐渐消失,无需治疗。
(gastrointesting toxici- ty):为轻而持续短暂的胃肠道毒性,不需要治疗。紫杉醇可引起严重的腹痛,是局部神经及胃肠道毒性的共同作用结果[13]。
紫杉醇可引起肠坏死[14],表现为发热、白细胞减少及腹痛。Rose等[15]认为,肠坏死与原发肿瘤类型、肠道受累情况以及此前肠道手术无关,可能与胃肠道上皮有丝分裂停止有关,但不能确定是否与严重白细胞减少所致的阑尾炎相关。
(other toxicity): 100%病人发生全部体毛脱落,但可以再生。如药物渗入皮下可引起软组织局部损伤。严重肝功能损伤不到
1%,而严重肾功能损伤未见报道[13,16]。
三、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
(一)单一用药
在紫杉醇的早期研究中,紫杉醇是治疗复发性和难治性卵巢癌的首选药物[16]。剂量一般为135mg/m2、175mg/m2、250~300mg/m2,有效率分别为15%、20%、48%[12,17-20]。提示,紫杉醇具有量-效关系,但毒副作用也随之增加。有学者针对这一问题,对复发卵巢癌进行了用药间隔为1周的研究,剂量为40~100 mg/m2,%.剂量为80 mg/m2时,没有发现明显的毒副作用。因此,每周用药可提高紫杉醇疗效[21]。Aravantions等[22]提出,生存期与先前应用的化疗基团数、期别及化疗完成状态有关,与停止化疗时间无关。单药治疗卵巢癌的生存率,2年为18%,3年为11%,5年生存