文档介绍：糖尿病治疗药物及其研究进展
张庆柱
第一某些胰腺内分泌与糖尿病
一、胰岛构成与功能
人和动物胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类：分别称为α细胞、β细胞、γ细胞和PP细胞。α细胞约占胰岛细胞20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；β细胞数量最多，约占胰岛细胞75％，分泌胰岛素（insulin）；γ细胞占胰岛细胞5％，分泌生长抑素（somatostat）；PP细胞数量很少，分泌胰多肽（pancreaticpolypeptide）。其中胰岛素是增进合成代谢、调节血糖浓度重要激素，胰高血糖素则是一种增进分解代谢激素，具备很强增进糖原分解和糖异生作用，它们共同调节和维持血糖水平。
二、分泌调节
血糖水平是影响胰岛素和胰高血糖素分泌重要因素。血糖减少时，胰高血糖素分泌增长；血糖升高时，胰高血糖素分泌减少，胰岛素分泌增长。氨基酸也能影响两者分泌。当血中氨基酸增多时，一方面可增进胰岛素分泌，使血糖减少；另一方面还能刺激胰高血糖分泌，对防止低血糖有一定生理意义。胰岛素通过减少血糖间接刺激胰高血糖素分泌，但β细胞分泌胰岛素和γ细胞分泌生长抑素可直接作用于邻近α细胞，抑制胰高血糖素分泌。
三、糖尿病发生与类型
糖尿病（diabetesmellitus,DM）是由于胰岛素分泌绝对局限性或相对局限性，引起糖、脂肪、蛋白质、水及电解质代谢紊乱疾病，临床以高血糖为重要特性，久病可引起多系统损害。其病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其互相作用也许参加发病过程。而从胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，经血液运送到靶细胞，再与靶细胞特异性结合，通过信号转导引起细胞内物质代谢效应，这个过程中任何环节浮现异常，均可导致糖尿病。
当前世界各国均采用1999年WHO征询报告DM分型原则，将糖尿病提成四大类型。①1型DM（胰岛素依赖型，insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）：自主免疫反映损害β细胞，胰岛素分泌绝对局限性，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效；
②2型DM（非胰岛素依赖型，noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM）：占糖尿病总数90%以上。多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺少所致，20％～30％病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可；③其她特殊类型DM；④妊娠糖尿病（GDM）。临床常用是1型DM及2型DM。
近年来糖尿病及其并发症发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位严重危害人类健康常用病和多发病。WHO报告，，预测2025年将上升到3亿。预计国内既有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因而对此病发病机制、防止、治疗等研究，是医学界重大课题之一。
第二某些胰岛素
胰岛素是由胰腺胰岛β细胞分泌，相对分子量为56000小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸A链和含30个氨基酸B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰脏中提得。现已有重组人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一种投放市场生物工程蛋白质药物。此外，还可将猪胰岛素B链第30位丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。
【体内过程】胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸取快，血浆结合率低于10％，半衰期约10min。重要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。～1h，1～5h作用达高峰，持续5～8h。静注作用浮现快，但消失也快，血浆半衰期不大于9min。
为延长胰岛素作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素等电点接近体液pH值，减少溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量锌可使制剂稳定性增长。
表35-1几种胰岛素制剂药动学特点
类别
制剂
注射用途
起效时间(h)
峰时间(h)
作用维持时间(h)
短效
普通胰岛素(正规胰岛素)
静注
皮下
及时
～1

2～4
2
6～8
中效
珠蛋白锌胰岛素
皮下
2～4
6～10
12～18
低精蛋白锌胰岛素
皮下
3～4
8～12
18～24
长效
精蛋白锌胰岛素
皮下
3～6
14～20
24～36
【药理作用】
1．糖代谢胰岛素使血液中葡萄糖来源减少，去路增长，因而减少血糖。①增进肌肉、脂肪组织等细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，增进组织细胞对葡萄糖摄取；②增进葡萄糖酵解和氧化，诱导肝内葡萄糖激酶，使肝内葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；③诱导***酸脱氢酶，磷酸果糖激酶和***酸激酶等活性，使葡萄糖酵解和氧化加速；④加速糖原合成，抑制糖原分解；