文档介绍：项目名称:
具有重要生物活性的天然产物的化学合成
首席科学家:
马大为中国科学院上海有机化学研究所
起止年限:
2010年1月-2014年8月
依托部门:
上海市科委
一、研究内容
本项目的关键科学问题是针对具有重要生物活性的复杂天然产物,发展高效和实用的合成路线,以及阐明它们的结构–活性关系和作用机制。
本项目的将选择一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物碱、环酯肽、皂甙和萜类天然产物为研究对象,在综合运用化学各学科新概念、新知识和新技术的基础上,根据目标分子的结构进行巧妙设计,发展高效、高选择性的合成策略,实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。在合成方式上将重点发展基于串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、催化反应的应用和仿生合成等新合成策略。通过合成建立天然产物和其类似物的化合物库,与生物学家合作进行活性测试,总结相关天然产物的结构-活性关系。在此基础上发展用于化学生物学研究的天然产物分子探针,以发现相应天然产物的作用靶点。对于所发现的活性和选择性更好的化合物,我们将深入探索其成为治疗重要疾病药物的可能性。在进行目标分子的合成和相关生物学研究的同时,也将关注合成中的反应方法学问题,发展一些高效、选择性好、具有普适性的新合成方法。
本项目具体的研究内容的如下:
开展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性,结果新颖,目前还没有全合成的报道,有一定的合成挑战性的天然产物进行全合成研究,争取实现它们的第一次全合成。这样的工作也为加快后续的构效关系研究和结构优化打下基础。所涉及的目标分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物碱类化合物PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sieboldine A和 Haouamine A/B;环肽类化合物Piperazimycin A, Chloptosin 和Celogentin C;皂甙
和萜类化合物Sepositoside A, Solanoeclepin A, Micrandilactone A, Maoecrystal V 和Ainsliatrimer A/B等。
以天然产物全合成为目标,发展和运用有机合成的新概念、新方法和新技术,从而巧妙设计、发展具有普适性的高效、高选择性的天然产物合成策略和全新全合成方法。重点研究基于计算化学、自由基反应、碳正离子中间体、烯酮中间体,包含串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、有机小分子催化反应等的新合成策略,成功实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。所涉及的对象包括:发展全新的基于不对称[(5+2)+1]反应构建八元碳环骨架的天然产物全合成方法学,完成天然产物Asteriscanolide和截短侧耳素(Pleuromutilin)的全合成;发展自然启发的、基于合成砌块含哌啶环天然产物全合成方法学,建立生物碱Chaetominine,Haouamines A和B,以及stemocurtisin类百部生物碱如Stemocurtisine和Sessilifoliamide J的全新合成路线;发展分子内自由基偶联和环合反应策略,实现多聚吲哚类生物碱如Chimonanthine和吲哚类生物碱如Lapidilectine B的全合成;发展基于碳正离子重排反应,完成海洋天然产物Spiniferin-1,Cortistatin A和Isocyclocitrinol A的合成等。
在现有有机化学理论的指导下,结合相关生物合成研究的成果,通过非酶催化,仿酶催化和酶催化三种不同类型反应的应用,实现若干具有重要生理(生物)活性复杂天然产物的仿生合成,并探索和解决仿生合成中存在的化学选择性、区域选择型和立体选择性等关键问题。同时,通过对基因克隆、基因功能以及相关酶学机制等关键科学问题的研究,探索几类复杂天然产物的生物合成途径和机理,及其组合生物合成的可行性,为仿生合成和未来的新药研发研究提供必要的理论支持和试验方法。同时揭示相关天然产物的生源合成机制。所研究的对象包括
具有调控神经作用的麦角生物碱、强抗菌作用的平板霉素、强抗肿瘤作用的双四氢异喹啉生物碱Et–munesin A,以及具有强抗肿瘤或抗菌等活性的阿进霉素(Azinomycin)、谷田霉素(Yatakemycin)、Kosinostatin、Sanglifehrin A、硫肽类抗生素、Tetrocarcin–A (TC-A)和Chlorothricin(CHL)等天然产物。
在以上三个工作的的基础上,利用自己发展的合成策略和合成方法,开展上述天然产物的多样性和生物活性导向的合成研究。为研究天然产物的活性机制以及结构–活性关系提供结构多样性和高内涵的类天然产物化合物库。
在以上四个工作的的基础上,研究