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妊娠和哺乳期患者的皮肤科合理用药
国外
    例一:60年代初,发生了震惊世界的“反应停事件”,在德国等欧洲国家及日本、澳大利亚等国出生了万余名畸形儿。经大量回顾性调查发现,这些婴儿的母亲在怀孕的第3~8周内服用过中枢性镇静药酞胺哌啶酮(thalidomide,商品名:反应停)。该药不仅有很好的镇静安神作用,而且对制止妊娠反应有特效,故不仅被制成多种复方制剂,还作为100多种食品、饮料等的添加剂,很受孕妇青睐。回顾性研究证实,孕妇在受孕后第39天(从最后一次月经开始后的第14天算起)服用该药可发生海豹肢畸胎,而在第34~38天服用可发生双耳和颅神经畸形,第40~50天服用可发生无胆囊及心脏、小肠畸形,50d后服用则对胎儿影响不大。
 
国内
    自60年代初反应停事件以来,人们对妊娠期用药安全性的关注已明显增加。我国药物所致畸形儿数量也十分惊人。据1989年11月11日《健康报》载:1987年全国人口统计表明,,其中约1万人被确定为药物引起。
 
第一部分   妊娠期皮肤科合理用药
 
一、药物致畸及对胎儿的其他影响
(一)定义  致畸剂被定义为一种当暴露在其中时,能导致胎儿结构和功能异常的物质。
(二)可能致畸的药物
(沙立度胺,thalidomide)是控制麻风反应的有效药物,近年来发现本品有免疫抑制作用。反应停事件之后,药物对胎儿的影响引起人们的极大关注,各国药品管理法规都增加了相应的法律条文,新药研制中要求必须把致畸实验作为基础研究项目,未作该项目研究或该项目不符合标准者均不批准生产。
  药品不良反应监察证实,抗癌药中的甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、苯甲酸氮芥和白消安,激素中的睾酮、孕酮和乙烯雌酚等药物肯定有致畸作用。
  口服避孕药及抗癫痫药苯妥英钠、痫酮等可能有致畸作用,而氯氮卓、地西泮、阿司匹林、水杨酸钠,减肥药左旋苯丙胺、止咳药、吸入麻醉药,巴比妥类药物,磺胺类药物等也与致畸的发生有关。
(三)药物致器质和功能性病变 
    有些药物不致畸形,但可使器官产生器质性和功能性病变。抗生素类药物,分子量较小,有些脂溶性较高,极易透过胎盘屏障,产生中毒反应,如链霉素、庆大霉素等可对胎儿造成严重的内耳损伤。在妊娠末期使用四环素等,易致胎儿牙齿变色及牙釉质发育不良。
(四)药物对新生一代病变
    孕妇如服用较大剂量已烯雌酚可使娩出的女婴成长过程中发生阴道和宫颈癌。有人对初孕3个月中服用过雌激素的1000名母亲的女儿作了19a的随访发现。其中9例发生腺瘤。
二、药物对不同孕期胎儿的影响 
    从受孕到分娩的全过程中(图1 人类发育的几个关键时期),药物对胎儿都可以产生影响。
    胚胎前期阶段(受孕后0~14天)。此期暴露在致畸剂下可能引起‘全或无’效应,如果全部或大部分的孕体细胞损伤,会导致死亡。仅损伤少数细胞则出现代偿并正常发展到下一阶段。
    胚胎期(受孕后3~8周)。早期,中枢神经系统开始发展,可能对致畸药物更敏感。在第8周,主要的器官已经建立。
胎儿期(受孕后第9周到出生)。在此期给予致畸药物会延缓生长或干扰特异的组织功能。如己烯雌酚能导致男性和女性生殖道的微妙改变,在子宫内长期暴露于这些药物下,会增加女性婴儿今后患阴道癌的风险。足月前短期给药可能对分娩后的新生儿有副作用。
(细胞增殖早期,妊娠后18d左右)  致畸药
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物无特异性影响到所有细胞,胚胎可因药物中毒死亡而致流产。
(器官发生期,妊娠后3周~3个月)  致畸药物可致畸胎。
(胎儿形成期,妊娠3个月~足月)  药物可引起胎儿器官功能变化。
三、药物致畸危险等级及妊娠用药原则
表3    美国食品和药品管理局(FDA)致畸危险等级(1979年)
A级:在对照研究中,对妊娠头3个月的妇女未见对胎儿造成危害,且在其后6个月亦无造成危害的证据,对胎儿危害的可能性极少。
 
B级:在动物研究中未见到对胎儿造成危害,但未在孕妇中进行对照研究;或在动物研究中表明有副作用,而在孕妇对照研究中未得到证实。
 
C级:在动物研究中已证明对胎儿有副作用,但无孕妇的对照研究;或未在孕妇和动物中进行研究。仅在权衡了对胎儿的益处大于危害之后方可应用本类药物。
 
D级:已有对人类胎儿危害的证据,但孕妇用后益处可能超过危害(如呈威胁生命的疾病、无其他安全有效药物时),需预先告诉患者方可应用。
 
X级:在动物和人类已观察到对胎儿的致畸作用,应用这类药物危害性明显超过任何可能的益处,本类药物禁用于妊娠或将要妊娠的妇女。
妊娠用药原则:
①