文档介绍：诺欣妥®-独特双重作用机制
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组成
Part 1
SpeakerSlides诺欣妥urray et al. Eur Heart J ;33:1787–847
references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8
& Talbert. Pharmacotherapy ;22:27–42
& Conte. Cardiovascular Pathology ;365–371
& Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85
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H, Dole WP. DrugDiscovery Today:Ther Strateg. ;9:e131–e135
Lueder TG, et al. Circ Heart Fail. ;6:594–605
PM, Burnett JC Jr. Mayo Clin Proc.;80:1029–36
LR. FEBS J ;278:1808–17
HN, Januzzi JL Jr. Circulation ;123:–19
ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J ;339:321–8
脑啡肽酶水解利钠肽使利钠肽失去对心衰患者有益作用
脑啡肽酶(NEP)
NPR-A
NPR-B
GTP
GTP
cGMP
ANP BNP
CNP
非活性片段
ANP/BNP/CNP
水解
血管舒张
 心肌纤维化/心肌肥大
 尿钠排泄/利尿
脑啡肽酶水解三种利钠肽：ANP、BNP和CNP
脑啡肽酶并不水解NT-proBNP1
NT-proBNP仍是脑啡肽酶抑制期间治疗作用和预后一个有效生物标志物1
抑制脑啡肽酶可能增强利钠肽作用
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1. Oefner et al. Acta Crystallogr. Sect D. ;60:392–92. Erdos & Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51
3. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769–76
4. Braunwald of the American college of cardiology ;65(10)_1029-41
临床前研究发觉，脑啡肽酶能够降解各种肽类，
包含： 2-4
利钠肽：
降低血压，利钠利尿、抑制纤维化和心肌细胞
肥大增生
缓激肽：舒张血管
肾上腺髓质素：舒张血管
血管担心素 I/II：收缩血管
NEP分子结构2
1970s早期，NEP被发觉1
脑啡肽酶可降解各种血管活性肽
抑制脑啡肽酶增强包含利钠肽在内各种血管活性肽作用
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↑血管担心素Ⅱ浓度3,4
JG, Swedberg May 30;351(9116)1657-8
‘Connell JE,et Hypertens. 1992 ;10(3)271-7
G,et J Clin Pharmacol. 1997 ;43(3)329-32
CJ,et . 1998;97(23)2323-30
单独使用脑啡肽酶抑制剂对心衰治疗无效
↑ ANP和BNP1,2
单独使用脑啡肽酶抑制剂对HF1几乎没有影响
相互抵消
有利
不利
利钠肽系统
RAAS系统
脑啡肽酶抑制剂
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脑啡肽酶经过各种路径代谢Ang I和Ang II1,2
仅抑制脑啡肽酶是不够，因为这会引发Ang II水平升高，从而抵消脑啡肽酶抑制潜在获益2
脑啡肽酶抑制必须伴随同时RAAS阻滞(比如AT1受体拮抗剂)2
抑制脑啡肽酶同时必须阻滞